质量风险管理技术MA公司小容量注射剂可见异物检测中的应用

时间：2023-07-14 09:20:07 来源：正远范文网 本文已影响人

报告，我国小容量注射试剂普遍存在不合格率高的问题，已经成为对人体造成重大病害的重点危害源之一。因此，对于MA医药生产企业而言，有必要采取科学严谨的质量风险管理方法将可见异物控制在可以接受的范围之内，保证小容量注射剂的质量。小容量注射剂生产涉及的工序非常多，是一个非常复杂的生产过程，面临着各个方面的因素影响，如何从众多因素中发现可见异物污染来源并采取有效手段进行风险控制是MA公司提高小容量注射剂质量的关键。该文通过借鉴国内外的成功经验，借助可见异物分类统计的方法对小容量注射剂中可见异物污染进行分析，以便更好地找到小容量注射剂在生产活动中的主要危害源及其成因，降低可见异物，保证用药安全。

1 小容量注射剂可见异物危害源的控制

1.1 可见异物分类

通过对可见异物的细分，找到产生可见异物的主要危害源。小容量注射剂中最为常见的可见异物包括：白点、玻璃屑、色点、脱落碳化、纤维、金属屑等物质，它们的长度或粒径通常不小于50 um。由于人类的肉眼只能看到50 um以上的粒径物质，因此在日常生活中，最为常见的可见异物还是玻璃屑。通过对MA公司小容量注射剂生产车间的部分批次、品种的可见异物的收集与整理，可以得到表1所示情况。

由表1可知，玻璃屑是MA公司小容量注射剂中出现最多的可见异物，然后是碳化物质，显然对玻璃屑产生的原因进行分析并采取有效控制措施来降低其出现几率是提高小容量注射剂质量的关键。因此，该文将重点探讨小容量注射剂中玻璃屑这一可见异物的控制策略，从而降低可见异物，保证用药安全。

1.2 可见异物产生原因分析

采用鱼骨法可以得到可见异物原因分析图，如图1所示。

1.3 小容量注射剂可见异物的风险控制

通过分析可见异物产生的原因，针对性提出可见异物的污染风险点管控措施。

①安瓿处理工艺风险控制。小容量注射剂生产过程中，可见异物是否会出现很大程度上取决于安瓿是否得到了彻底的清理。我国医药生产行业普遍运用洗、烘、灌、封联动机组的方式对进行安瓿清洁、杀菌、冷却、灌装等。首先，通过传送带将安瓿运送到洗瓶机处用喷淋灌水对其表面进行冲洗，同时借助超声波对其进行预清洁，将附着于安瓿表面的污垢变得更为松散，再通过插入安瓿的针管进行两次循环的过滤水清洁，完整安瓿的整个清洁工作，然后再将清洁后的安瓿通过隧道烘箱的预热、灭菌与冷却后运送至灌封工序准备药品灌装。

②设备的风险控制。洗、供、灌封联动机组是MA公司这类小容量注射剂生产商采用的主流设备，根据新版GMP的要求，从安瓿的清洗过程到最终的灌装封口都必须是高度机械化与自动化的，一方面减少人工操作导致的潜在污染风险；另一方面也能有效提高工作效率与生产设备的性能稳定，避免因联动线运转异常导致在洗瓶、灌封、流转过程中出现破瓶、碎瓶等可见异物的风险。因为一旦出现可见异物，只能依靠灯检工序来进行人工剔除，大大增加了工作时间。

③玻璃安瓿的风险控制。小容量注射剂的主要容器是玻璃安瓿，由于玻璃安瓿与药品直接接触，其材质、质量状况与药品的化学稳定性与相容性密切相关，进而对药品质量产生重大影响。考虑玻璃安瓿的质量对小容量注射剂产品的可见异物情况具有重大影响，国内一些制药机械公司开始研发出一种吹灌封（BFS）—体化设备，该设备可以将聚丙稀颗粒等材料直接转变为塑料瓶装成品，能够很好地规避掉产生玻璃屑的风险。但经过这几年的实践发现，该设备的价格太高，且生产速度比传统的玻璃安瓿机械慢，几乎已经被各大医药生产企业所弃用，玻璃安瓿仍然是行业中的首选容器。目前，低硼硅玻璃在性能上都到了业内的普遍认可，成为医药行业最为常用的一种玻璃安瓿原料，MA公司应该通过供应商的合理选择与合同管理，严格把控安瓿采购质量，进而保证小容量注射剂的质量。

④人员的风险控制。生产线员工是药品生产的最直接操作者，他们的工作态度、工作方法、工作经验很大程度上影响了小容量注射剂中可见异物的产生。在提高人员的风险控制上，主要可从以下3个方面出发：第一，通过绩效考核制度的设立提高员工风险管控意识与执行力；第二，对于灯检工序的员工严格检查视力，并加强人员培训，要求员工严格按照灯检标准守则来工作；第三，采用双人排查机制，提高可见异物的识别准确度，尽可能防止可见异物的药品流入市场。受限于现有的生产设备，安瓿从洗瓶机经隧道灭菌烘箱设备清洗、灭菌、冷却、烘干到灌装的过程中，有可能因设备异常而导致安瓿出现碎瓶或蹦瓶等情况，工作人员一旦发现这种情况，应该立刻在安瓿上做好标号，并直接进行灯检排查，以防止成品进入灯检工序后因漏检而流入市场。小容量注射剂的最后一道工序是灯检工序，它是防止可见异物流入市场的最后关卡，MA公司需要对这一工序的工人进行重点管理与培训。设置定期视力检查周期用以管理该工序员工的视力情况，要求该工序员工的裸眼实力必须高于4.9，且不应存在色弱、色盲等色觉异常疾病。在工时安排上，为了避免用眼疲劳，应该每2 h安排工人进行目休，以保证灯检的效果。公司应该对员工进行灯检SOP培训，要求该工序员工必须严格按照提前设定好的流程完成灯检工作。

2 小容量注射剂药品中可见异物的检查举措

2.1 检查方法概述

由于灯检工序对于防止可见异物的不合格药品流入市场具有重要作用，如何提高灯检的准确度与效率就非常重要了。目前，我国医药生产行业的灯检工序普遍采用两种方法来控制可见异物：其一是传统的人工检查；其二是最近几年发展而来的全自动灯检机检查。MA公司需要采用两种方法对小容量注射剂产品进行检查。

第一种方法非常传统，是工人将5支药品用灯检夹夹住，并在灯检箱下翻转观察，通过直、横、倒三步法进行逐支检查，观察药液中的可见异物是否在安瓿的翻转过程中出现悬浮或下落的情况，一旦发现有异物，应立刻将其剔检出来。其中，灯检箱要求黑色和白色背景且光源的亮度可调，有色药液的照度应该在2000～3000 LX，无色药液的照度应该在1000～1500 LX，灯检工序的工人裸眼实力应该达到4.9以上，且不存在色盲、色弱等色觉异常疾病。第二种方法是技术创新带来的产物，该方法借助机器视觉技术、自动化控制原理，当药液经过高速旋转后使用三组高倍工业相机对其进行拍照，每只药液每组拍摄8张共计24张照片，并经过电脑软件计算分析后判断是否存在可见异物，对不合格产品自动剔除。由于设备完全自动，且消除了人眼疏漏导致的漏检、错检问题，能够很好地识别出安瓿药液中的纤维、玻璃屑、白点、黑头等可见异物，识别精度高、速度快，具有人工灯检所无可比拟的优点。

2.2 风险比较

从两种方法的实践使用上来看，均存在漏检的情况，前者是肉眼的局限，后者则是相机拍摄角度的盲点。因此，该文采用经典的knapp-Kushner测试程序进行风险比较，对可见异物进行控制。

2.3 Knapp 测试

①灯检人员检测。选取MA公司5个能力中等的灯检工序员工，每位员工需要对准备好的250支样本进行检测，并重复测试10次。员工需要根据公司的标准SOP文件进行灯检操作，在检测完成后将异常药液样本的编号标记在数据表上。

②机器测试。待所有人员检测完成后，安排灯检机重新对250支样本进行检测，设定三个参数进行检查，每个参数均检查10次。同样将异常的样本编号标记在另一张数据表上。

③质量因数计算。以FQ表示质量因数，对人工灯检的检测结果进行统计，对所有人员检测出的异常样本编号进行加和，比如3号样本被5名员工分别检测出9次、7次、9次、8次、6次，则3号样本药液被检查出的次数为n（51）=9+7+9+8+6=39次。

根据以下公式可计算出每瓶的FQ值

FQ （瓶号***）=（n/N）*10

n为该样本药液被检查出异常的次数， N为总检测次数（50）。为了便于比较，将每个样本药液的FQ值分为11个档次，步骤如下：STEP1：在表格上记录每个样本药液的FQA值与相应的测试结果，从而得到检测效能与可靠性数值，便于灯检机检测的稳定性判断。STEP2：对灯检机检测的每个样本药液的FQB进行统计。

④效能分析。STEP1：人工检测。将人工灯检的操作人员检测得到的介于7-10FQA值的样本药液用于最终的检测效能计算。STEP2：灯检机检测。将灯检机检测得到的介于7-10FQB的样本药液用于最终的检测效能计算。STEP3：效能分析。对FQA于FQB进行对比，若两者的比例一样，或者超过100%，则表示自动检测系统比人工灯检具有更好的效果；反之，这说明传统人工灯检的方式具有更好的检测效果。

④检测结果。显然，三组参数下的灯检机的检测结果均高于100%，表示自动灯检机检测系统确实是有效的，能够很好地检测出可见异物。

⑤风险评估控制。由上可知，自动灯检机检测系统能够很好地识别出小容量注射剂中的可见异物，MA公司在今后的使用过程中，需要进一步做好设备的维护管理工作。另外，由于灯检机的检查性能很大程度上取决于高频照相机与旋转频率，除了需对该设备进行定期确认外，在新上系统的一段时期内，应采取人工检验与机械检验并行的方式。

3 结论

可见异物是小容量注射剂中的重要质量问题之一，该文基于鱼骨法与FMEA法，对MA公司的可见异物风险进行控制。通过细化安瓿处理工序的各种SOP以及考核办法的改进，有效提高公司的执行力，杜绝不合格的安瓿流入下道工序，从源头实现了对玻璃屑带入问题的控制，大大降低了药液中玻璃屑；选择与药液相适应的玻璃安瓿，对安瓿处理工艺中的关键风险控制点进行有针对性的控制，加强洗、烘、灌封联动机组的维修保养，以降低生产过程中可见异物的产生；最后使用自动化灯检机来有效降低可见异物漏检率，降低可见异物不合格产品流入市场的风险，从而保证用药安全。

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