小儿心力衰竭发病机制及治疗方法的研究进展
【摘要】 目的 探讨小儿心力衰竭的发病机制及医疗方法的研究进展。结论 心力衰竭是一组由不同病因引发的临床症候群,是心肌组织细胞中某些相关基因表达与调控异常,是一组神经体液因子参与的调节机制导致心室重塑的分子生物学改变过程。
【关键词】 心力衰竭 基因表达与调控 心室重塑 基因治疗
【中图分类号】 R541【文献标识码】 A【文章编号】 1674-0742(2012)03(b)-0179-02
心力衰竭是一组由不同病因引发的临床症侯群。心衰是危重急症,病死率高,近年来随着对心衰发病机制、病理生理改变研究的逐步深入,原有诊断及治疗方法不断有新的突破,使心衰的预后不断地改善,病死率不断下降。
1 心衰的定义
心衰的定义是病理生理概念,近年来对心衰的发病机制的认识已从系统(循环系统),器官(心脏)、组织结构(心室重构)发展到细胞、基因、分子水平,综合近年来对心衰研究的进展,归纳心衰的定义为:有足够回心血量,由于心肌前、后负荷增加或心肌本身病变所引起的搏血功能不全,或虽搏血功能正常但因回心血量过多而不能将其完全搏出,以致氧气和能量不能满足组织需要,造成神经、激素过度激活,以及心脏、血管、心肌细胞、基因、分子、旁分泌、自分泌异常所致血液动力学改变所引起的综合征。分子生物学研究表明心衰的本质是心肌组织细胞中某些相关基因表达与调控异常,引起了超负荷的心肌病,因此,从某种角度说,心衰是一种基因病[1]。
2 心衰的发病机制
心衰的病理生理学变化十分复杂,不仅是一个血液动力学障碍,同时是一组神经体液因子参与的调节机制导致心室重塑的分子生物学改变过程。
2.1 心衰与神经激素过度激活
缺血、炎症及血液动力负荷过重等均可引起心肌结构和功能的变化,导致心室泵功能低下,心输出量降低,从而激活心脏、血管及肾脏等一系列内稳定调节机制。在心衰的发生与发展过程中,始终有神经激素系统的参与:交感神经、肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS)激活,利钠肽激活,细胞激素与免疫系统激活以及一系列旁分泌-自分泌的激活。
(1)交感神经过度激活。在心衰的早期可部分代偿血液动力学异常,但长期儿茶酚胺持续过度增高,可引发一系列副作用,尤其是RAAS系统的激活,进一步加重外周血管收缩及水钠潴溜。
(2)RAAS系统过度激活。醛固酮(AId)分泌增加,引起水钠潴留和排钾、镁,致心律失常阈值下降,并有造成心肌胶原纤维沉积的作用。
(3)利钠肽系统。此系统具有利钠、排尿、扩张血管和抑制RAAS作用。研究结果显示脑利钠肽(BNP)及N末端BNP水平可以反映无症状心衰患者心脏收缩与舒张功能,该指标有利于心衰早期诊断[2],也可用于心衰药物治疗效果评价[3],为预测心衰预后及指导治疗提供直接的病理生理学依据。
(4)内皮素(ET)。血管内皮分泌血管活性物质,调节血管的收缩和舒张反应。内皮素-1(ET-1)收缩人体动脉血管的强度是AngⅡ的10倍,心衰时其增加程度与心衰严重程度相平行,是心衰恶化的有力预兆[4]。
(5)细胞因子。心衰时免疫功能失调。研究证明许多细胞因子,如肿瘤坏死因子-α(TNF-α),白细胞介素-2,白细胸介素-6等参与心衰的发展。血浆细胞因子升高与心衰预后不良有关。研究显示TNF-α可抑制心肌收缩,导致心肌细胞死亡,引发心衰[5]。
2.2 心衰与心脏结构改变
心室重构是心衰进展中十分重要的机制,与心肌细胞的分子生物学和生物化学的改变以及内分泌及自分泌的调节作用密切相关。心室重构包括心室及心肌解剖,组织、细胞、分子的异常,如心室整体结构改变,心肌细胞结构数量分布的改变,细胞外间质种类分布的改变。心室重构和心功能不全互为因果,心室重构导致心衰,心衰又加重了心室重构[6～7]。因此,心脏重构是一个多重因素互为作用的连续过程。
2.3 心衰与心肌细胞病变
在衰竭的心脏,促进心肌细胞凋亡的因素包括一氧化氮、氧自由基、细胞因子,缺氧及机械应力作用等。心肌细胞的凋亡参与心衰的心室重塑。心脏前后负荷加重和交感神经过度兴奋时,细胞因子表达活跃,细胞肥大。心肌细胞肥大导致长宽比例缩小和心肌细胞易于凋亡,进而加重了心衰的发生与发展[8]。心肌细胞的凋亡与坏死和心衰加重互为因果,心肌细胞凋亡率与心功能成直线负相关。
2.4 心衰与基因调控
目前证实Bc1-2与Bax基因,C-FOS基因、C-Jun基因,C-Myn基因参与了心肌细胞凋亡控制,因而也参与了心衰的发生与发展。Bcl-2基因抑制细胞凋亡,Bax基因诱导细胞凋亡,心衰时存在Bc1-2家族的促凋亡与抗凋亡因素的不平衡[9～10]。
2.5 心衰与心肌分子结构
心脏收缩与舒张是一个复杂的生理过程,受许多生理和(或)病理性因素的影响,从而影响心功能。肌肉收缩的分子学基础是肌球蛋白与肌动蛋白的结合。Spangenburg[11]报告心衰时存在肌球蛋白重链(MHC)表达异常,MHC成分的变化与心衰严重程度密切相关。抗肌萎缩蛋白(dystrophin)在心肌细胞中连接肌节及肌纤维膜,对维持正常心肌功能起重要作用。心衰患儿心肌抗肌萎缩蛋白的变化尚未见报道。
3 心衰的治疗新方法
3.1 病因治疗
去除心力衰竭的病因是治疗心衰的重要措施。目前对心衰病因继续研究有以下两方面:(1)左向右分流的先天性心脏病:介入疗法,心脏根治手术,挽救了不少危重患儿的生命;(2)肺动脉高压:近年来研究发现硫化氢(H2S)可扩张肺动脉,降低肺动脉压,动物试验用硫化氢钠(NaHS)静脉注射后可转化为H2S,有较强的扩张血管,降低肺动脉压的作用,正在进行临床应用研究中。
3.2 心肌再生治疗
心肌再生治疗方法很多,目前尚无一个最理想的应用方法。(1)从骨髓中分离祖细胞或从心肌中分离心肌干细胞的细胞移植以治疗终末期心力衰竭取得一些效果。(2)同种骨骼肌原细胞移植,可使肌肉细胞再生几百万个,是适合的同种细胞移植,已经临床应用安全有效。但其应用针头注射方法破坏细胞间微交通,限制了细胞的存活,影响其治疗效果。(3)2005年Sawa等报道用同种成肌细胞薄片组织植入使心肌细胞再生以治疗严重心力衰竭。总之心肌再生治疗目前尚无公认的既效果好又简便的统一的移植方法,目前研究报告都为近期疗效、移植的心肌细胞能否长期存活,是否有排异反映,都需要长期随访观察。因此,心肌细胞再生治疗尚属起步阶段,离临床实际广泛应用还有较大距离。
3.3 药物治疗
(1)血管紧张素受体拮抗剂(ARBs)。ARBs是一类特异性阻断血管紧张素Ⅱ(AngⅡ)1型受体的药物、可在受体水平完全阻断AngⅡ的作用,同时不影响AngⅡ对其他血管紧张素受体的作用。ARBs不能抑制缓激肽降解,因此,从理论上ARBs不能替代血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)。ACEI与ARBs同用可提高疗效。ARBs可用于不能耐受ACEI心力衰竭患者,如患者有咳嗽或血管神经性水肿。ARBs制剂有氯沙坦,缬沙坦,坎地沙坦。
(2)β受体阻滞剂与抗肾上腺素药物。β受体阻滞剂可以阻断心衰时交感神经过度激活,并可抑制心肌肥厚,细胞凋亡和氧化应激反映,改善心肌细胞生物学活性,从而增强心肌功能。卡维地洛,为非选择性β受体阻滞剂,与ACEI,小剂量磷酸二酯酶抑制剂联合应用,可提高疗效。
(3)钙增敏剂。钙增敏剂在不提高心肌细胞内钙水平,不增加心肌耗氧量的基础上,可增强钙对肌钙蛋白C的收缩作用。钙增敏剂-LS,对治疗急性心力衰竭取得良好疗效,安全性优于多巴酚丁胺。
(4)醛固酮拮抗剂。目前研究证明重度心衰患者在常规心衰治疗基础上加用低剂量醛固酮拮抗剂,如安体舒通,可抑制醛固酮逃逸现象,即醛固酮水平持续升高,显著改善心力衰竭症状,延长生命。
(5)BNP。此药在心肌容量负荷和压力负荷过重时可调节心血管的血流动力学和血容量。基固重组的BNP-内西利他在治疗成人心衰取得了良好疗效,但在儿科病例应用的经验尚少。
(6)其他。ET-1类药物,抗细胞因子,中性内肽酶(NEP)/ACEI双重抑制剂,基质金属蛋白酶(MMP)抑制剂,生长激素等药物,对心力衰竭治疗目前尚处于研究阶段。
3.4 非药物治疗
近年来发展最快和今后应用前景最广阔的为左心室辅助装置(VAD),是一个有前途的治疗终末期心力衰竭的好方法。VAD在儿科应用仍较少,且有些问题未能全面解决。随着VAD质量的改进,今后将有更大的应用前景。
3.5 基因治疗
基因治疗是在分子水平上纠正致病基因的结构表达缺陷。目前基因治疗的主要策略为基因修复和导入治疗,主要有以下几个方面:(1)调控β受体转基因治疗,增加心肌细胞β受体表达;(2)增强心肌肌质网Ca2+-ATP酶活性;(3)调节心肌肥厚相关基因表达水平;(4)向心肌细胞内导入细胞凋亡抑制基因。
参考文献
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【收稿日期】 2012-02-06