狙击幽门螺杆菌：征战“溃疡”３大战役
抗酸，保护胃黏膜，促进溃疡愈合——这是人们对治疗消化性溃疡（包括胃溃疡和十二指肠溃疡）的传统认识和治疗方法，也有不少患者经此治疗后溃疡病好转。然而，现在患了溃疡病到医院就诊，医生不仅要求患者服用抗酸或抑酸药物，而且还开出了针对细菌的抗生素。这是为什么呢？
第1战：找到“元凶”
时间：2005年10月3日
地点：瑞典卡罗林斯卡医学院
事件：颁发2005年度诺贝尔生理学或医学奖
获得者：澳大利亚科学家巴里·马歇尔与罗宾·沃伦
成果解读：发现幽门螺旋杆菌以及该细菌对消化性溃疡病的致病机理。
幽门螺杆菌：划时代的发现
□ 北京军区总医院内科教授张禹
2005年的诺贝尔生理学或医学奖授予了澳大利亚科学家巴里·马歇尔和罗宾·沃伦，以表彰他们发现了导致胃炎和消化性溃疡的细菌。这种细菌就叫“幽门螺杆菌”，检查报告单上以简写“HP”的字样出现。幽门螺杆菌的发现是人类狙击消化性溃疡的第1战。此战之后，人类对抗溃疡病才取得了主动权。
“没有酸，就没有溃疡？”
在幽门螺杆菌被马歇尔和沃伦发现之前，医学界普遍认为，消化性溃疡（胃和十二指肠溃疡）的主要病因是胃酸过多。而且，人们认为，健康的胃是无菌的，因为胃酸会将人吞入的细菌迅速杀灭，溃疡是胃酸过多引起了胃黏膜自行消化所致。因此，当时有“无酸无溃疡”的经典发病学说。但令人困惑不解的是，经抗酸或抑酸药治疗溃疡愈合后复发率仍然极高（一年内达70％～100％），这不能不使人想到胃酸增高可能不是消化性溃疡发生的惟一原因。
吞下幽门螺杆菌
早在一个多世纪以前（1893年），就有人发现胃内有一种螺旋杆状微生物，但由于没有分离出细菌而未引起人们的重视。
1979年4月，澳大利亚珀斯皇家医院42岁的研究人员沃伦，在一份胃黏膜活体标本中，意外地发现了一条奇怪的蓝线。他用高倍显微镜观察，发现无数细菌紧粘着胃上皮。后来，沃伦又在其他标本中找到这种细菌。由于这种细菌总是出现在慢性胃病标本中，沃伦意识到，这种细菌可能和慢性胃病有关。
1981年，珀斯皇家医院消化科医生巴里·马歇尔为沃伦提供了一些胃黏膜活体样本，并进行了相关试验。马歇尔和一位名叫莫里斯的医生甚至自愿进行了自体试验，他们服食了培养的细菌，结果都发生了胃炎。虽然马歇尔很快就痊愈了，但莫里斯则花了好几年时间才治好。后来，经过反复试验，沃伦和马歇尔成功地培养出幽门螺杆菌。
1983年，马歇尔和沃伦报道了这一成果，引起了医学界的广泛兴趣。1989年，这种细菌被正式命名为幽门螺杆菌。
“没有幽门螺杆菌，就没有溃疡！”
在马歇尔和沃伦发现幽门螺杆菌后，全球医学界掀起了一股研究幽门螺杆菌的热潮。国内外学者对此菌作了大量研究，发现：
（1）胃黏膜正常的人，口服幽门螺杆菌混悬液，可引起胃炎或溃疡病的症状和病理改变。
（2）患胃溃疡和十二指肠溃疡时幽门螺杆菌检出率分别为60％～80％和70％～100％，而黏膜正常者则不能检出此菌。
（3）用传统抗溃疡的抗酸抑酸药物治疗无效的难治性消化性溃疡，改用抗幽门螺杆菌药物治疗后，大多数溃疡能愈合。
(4)溃疡病患者血清中，幽门螺杆菌抗体明显增高，胃液中可检出抗幽门螺杆菌免疫球蛋白，这表明幽门螺杆菌是有致病性的致病菌。
（5）用幽门螺杆菌感染动物，能使之发生溃汤疾病。
（6）采用抗幽门螺杆菌药物治疗的溃疡病，溃疡愈合后复发率明显降低（不超过10％)。
以上研究证实，消化性溃疡与幽门螺杆菌的感染密切相关，在根除幽门螺杆菌后经过长期随访观察，溃疡复发率可降至10％以下，因而，在“胃酸增高”发病学说的基础上，“没有幽门螺杆菌，就没有溃疡”的另一重要新学说便应运而生。
第2战 ：联合多“兵种”作战
发现幽门螺杆菌之后，治疗原则由过去的单纯抗(抑)酸转变为抗(抑)酸与抗幽门螺杆菌并重，世界各大药厂纷纷投巨资开发相关药物，使得原本治疗困难极易复发的溃疡病变成了短期治疗就可治愈的疾病。
药物治疗：抑酸抗菌双管齐下
□ 南方医科大学南方医院消化病研究所教授姜泊/博士 任玥欣
防止溃疡复发一直是医生们不断探索的课题。研究认为，幽门螺杆菌可使胃肠黏膜屏障作用减弱，并促进胃酸分泌增加，加重胃黏膜损伤。因此，现学者们有以下共识：幽门螺杆菌与消化性溃疡的形成与复发密切相关，必须根除幽门螺杆菌才能防止溃疡病复发。在治疗上，既要重视抗（抑）酸也要重视抗菌，双管齐下，两者不可偏废。
传统治疗——单纯抗酸
常用抗酸药物包括碱性抗酸药、黏膜保护剂、组胺H2受体拮抗剂、质子抑制滞剂等。
碱性抗酸药能中和胃酸，缓解胃酸引起的临床症状，尤其是可以快速缓解疼痛，但不能抑制胃酸分泌，长期应用有明显不良反应。包括碳酸氢钠、碳酸钙、铝碳酸镁(达喜)等。
黏膜保护剂可保护胃黏膜不受侵袭，包括硫糖铝、胶体次枸橼酸铋、米索前列醇、麦滋林等。
组胺H2受体拮抗剂组胺刺激胃壁细胞分泌盐酸的受体称为H2受体，此类药物可选择性竞争结合H2受体，使胃酸分泌减少。代表药物是西咪替丁、雷尼替丁、法莫替丁、罗沙替丁和尼扎替丁等。
质子泵抑制剂完全抑制胃酸的分泌，可使胃内pH值达到4以上，使溃疡的愈合率上升至85％左右。包括奥美拉唑、兰索拉唑、泮托拉唑、雷贝拉唑等。
多联疗法——抗酸灭菌
杀菌和抑酸治疗原则的确立，催生了现在国际通行的治疗消化性溃疡的“二联”、“三联”或“四联”根除幽门螺杆菌的疗法。通过这种治疗，大多数溃疡病可获得治愈，溃疡病复发率大幅度降低（一年后复发率已由原来的70％～100％下降到现在的4％～6％）。
根据药物性质不同，可以归纳为两大类：一类含黏膜保护剂；另一类含质子泵抑制剂或H2受体阻断剂。按联合应用药物种类的多少，可分为二联疗法、三联疗法及四联疗法，疗程为1～2周。三联疗法较常用。
黏膜保护剂+两种抗生素 ①黏膜保护剂标准剂量+阿莫西林500毫克+甲硝唑400毫克，每日2次，2周；②黏膜保护剂标准剂量+四环素500毫克+甲硝唑400毫克，每日2次，2周；③黏膜保护剂标准剂量+克拉霉素250毫克+甲硝唑400毫克，每日2次，2周。
质子泵抑制剂+两种抗生素 ①质子泵抑制剂标准剂量+克拉霉素500毫克+阿莫西林1000毫克，每日2次，1周；②质子泵抑制剂标准剂量+阿莫西林1000毫克+甲硝唑400毫克，每日2次，1周；③质子泵抑制剂标准剂量+克拉霉素250毫克+甲硝唑400毫克，每日2次，1周。
质子泵抑制剂+黏膜保护剂+两种抗生素组成的四联疗法多用于三联疗法治疗失败者。
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带病也能过个健康节日
在节日期间，溃疡病患者尤其要注意饮食。要少食多餐定时定量；避免刺激性食物，如粗粮、芹菜、韭菜、雪莱、竹笋及干果类等，还有咖啡、浓茶、烈酒等；禁忌生冷酸辣食物；选择细软易消化食物，如牛奶、鸡蛋、豆浆、鱼、瘦肉等；选富含B族维生素、维生素A和C的食品；主食以面食为主；进食时应心情舒畅、细嚼慢咽、以利于消化。十二指肠溃疡患者可睡前加餐，以减少饥饿性疼痛，利于睡眠，苏打饼干是不错的选择。
（南方医科大学南方医院消化病研究所
教授姜泊/博士 任王月欣）
第3战：切断“源头”
现在，人们都知道，幽门螺杆菌感染是消化性溃疡的主要致病因素，还是引发胃癌的罪魁祸首，世界卫生组织已将其列为一级致癌因子。是否能根除幽门螺杆菌已成为防治消化性溃疡的关键。疫苗的研制是从根本上降低消化性溃疡发病率的措施，这一次，人类要从源头上彻底“打击”消化性溃疡。
疫苗：预防的有效武器
□ 第三军医大学检验系临床微生物教授邹全明
幽门螺旋杆菌似乎对人类“情有独钟”，人是这种病菌的惟一自然宿主。据估计，全世界约50％的人胃部都“藏”有幽门螺杆菌。这种感染在幼儿时就形成了，通常是母亲传递给孩子，而且细菌可能留存于胃中直至一生。幽门螺旋杆菌的感染起始于胃下部（胃窦）。尽管大多数感染者平时无症状，但有15％～20％的人可以发展为消化性溃疡，其中有极少数人还可发展为胃癌。
由于幽门螺杆菌在胃内栖居部位的特殊性，以及对一些抗生素容易产生耐药性，单纯依靠药物根除幽门螺杆菌并不是一件容易的事。况且，人群中幽门螺杆菌感染率又这么高，也不可能对所有幽门螺杆菌感染者都进行根除治疗。因此，对幽门螺杆菌感染所致的消化性溃疡防治难度仍然很大。国内外专家均认为，如果能从源头上预防幽门螺杆菌感染，就会大幅度降低消化性溃疡发病率。
疫苗研制“倒计时”
我们知道，疫苗是预防病原微生物感染的有效武器。接种疫苗使白喉、麻疹等很多传染病都很少见。同样的道理，若能研制出幽门螺杆菌疫苗，预防其感染，应该是降低幽门螺杆菌感染的理想途径。
从1995年开始，第三军医大学检验系成立了36人的课题组，进行了8年的艰难攻关，研制幽门螺杆菌疫苗。2003年5月，国家一类新生物制品“口服重组幽门螺杆菌疫苗”，经国家食品药品监督管理局批准，获准同时进入Ⅰ、Ⅱ期临床试验，2004年12月又获准进入Ⅲ期临床试验。
该疫苗具有完全自主知识产权，为我国目前唯一进入临床试验的幽门螺杆菌疫苗，同时亦为国际上第一个进入Ⅲ期临床试验的幽门螺杆菌疫苗。
“征服”慢性胃病
幽门螺杆菌疫苗不同于其他疫苗，它不仅能预防幽门螺杆菌感染，还能对幽门螺杆菌感染者起一定治疗作用。据现已完成的动物实验阶段结果表明，该疫苗的免疫保护效果达90％以上。
在研究中，我们将基因工程、蛋白质工程等现代分子生物技术与原有研究基础紧密结合，连续突破了研制中的多个关键性技术难题。一是采用独特的基因工程疫苗分子构建模式，在黏膜表面产生免疫力，避免了以往因幽门螺杆菌在黏膜表面感染而难以预防治疗的情况。二是解决了这一研究领域的世界性难题，成功建立了长期稳定的动物感染模型。三是克服了胃酸和胃蛋白酶对疫苗的破坏作用，提高了疫苗的有效性和稳定性。此外，疫苗采用口服剂型，适应胃肠疾病特点，具有长效缓释功能，能够充分发挥疫苗的作用。
现在，幽门螺杆菌疫苗正在顺利开展Ⅲ期临床试验，要真正在人类预防和治疗幽门螺杆菌感染中发挥作用，还有一段路要走，我们期待这一天早日到来！
治病解惑
问：胃溃疡和十二指肠溃疡的临床表现有何区别？
姜泊教授：它们的主要区别表现在以下方面：十二指肠溃疡主要症状为上腹部间断性的疼痛，尤其是空腹时比较厉害，进食后可以减轻疼痛。而胃溃疡是在进食后半小时症状加重，空腹时又减轻。值得注意的是，消化性溃疡甚至在夜间也会经常发作。另外，一般消化性溃疡患者有反酸、烧心现象，甚至可能会有恶心症状出现。
问：幽门螺杆菌为何能在胃内存活？
邹全明教授：我们知道，胃酸的酸度很高（空腹时胃液的pH值为0.9～1.5，有食物时为2～3）。在这种环境下多数细菌会被胃酸杀灭。幽门螺杆菌为何能生存下来呢？因为其有一种适应性的酶和蛋白，使细菌对酸的抵抗力增强，同时还会产生一种抑制胃酸分泌的蛋白，使局部的胃酸分泌减少，有利于细菌的“寄居”。幽门螺杆菌还会产生超氧化物歧化酶和触酶，可躲避中性白细胞的“追杀”。
问：哪些因素易诱发溃疡病？
张禹教授：以下诱因可促使或加速发生溃疡病：（1）情绪：持续强烈的精神紧张和忧虑、沮丧等情绪，长期过度的脑力劳动。（2）饮食：食物过冷过热、吃泡菜、饮烈性酒、饮食不规律、暴饮暴食。（3）吸烟：可诱发或加重溃疡病。（4）药物：阿司匹林、消炎痛、保泰松、皮质类固醇激素、水杨酸钠等药物，可刺激胃黏膜诱发或直接造成胃溃疡。（5）某些疾病：如胃泌素瘤、原发性甲状旁腺功能亢进症、肺气肿、肝硬化、肾功能不全、白血病、类风湿性关节炎及小肠切除过多的患者，易患消化性溃疡病。
专家简介
张禹北京军区总医院内科教授。从事消化和肝胆内科数十年，曾被聘为“国际肝病研究协作交流中心”学术委员和多家刊物的编委、特约编审或顾问。主编、合编大型专著17部，发表学术论文322篇，并在多种报刊杂志上发表了大量医学科普文章。
姜泊博士、教授，南方医科大学南方医院消化内科主任，广东省医学会消化内镜学会主任委员，中华医学会消化内镜学会常委，多家杂志编委，2005年国家科学技术奖评委。长期从事胃肠疾病和大肠癌早期诊治的研究工作，精通消化内镜诊疗技术，尤其是肠镜下诊治早期大肠癌和肠道炎症性疾病。
邹全明重庆市生物制药工程技术研究室中心主任、第三军医大学生物医药中试研究基地暨医学检验系临床微生物及免疫学教研室主任、教授，博士生导师。担任中国生物工程学会医药技术专业委员会委员、中国微生物学会医学微生物与免疫专业委员会委员、中国微生物学会医学微生物与免疫学专业委员会委员、国家新药评审专家等职务。长期从事分子免疫学、微生物学、临床检验诊断学、生物制药学的研究与应用开发工作。
编后：有人把幽门螺杆菌与消化性溃疡的关系，形象的比喻为“漏屋顶”现象——胃和十二指肠黏膜屏障被比喻为屋顶，胃酸为雨，由于幽门螺杆菌破坏了黏膜屏障，造成“漏屋顶”，下雨（胃酸高）就会使屋子里面积水（溃疡形成）；不下雨（药物抑制胃酸），屋子里面可无积水（溃疡愈合），但根本的措施是修补好屋顶（根治幽门螺杆菌）。