左旋肉碱治疗肝硬化并显性肝性脑病的效果观察
打开文本图片集
摘要：目的 探討左旋肉碱治疗肝硬化并显性肝性脑病患者的临床疗效。方法 选择2011年3月～2018年6月天津市宝坻区人民医院收治的84例肝硬化并发肝性脑病显性症状，且住院治疗>1周的患者作为研究对象，随机分为左旋肉碱组和对照组，每组42例。对照组接受常规治疗，左旋肉碱组在常规治疗基础上联合应用左旋肉碱。比较治疗7 天时两组患者肝性脑病West-Haven分级、NCT-A时间、血氨情况，以及两组住院天数、随访6周时肝性脑病复发情况。结果 治疗7天时左旋肉碱组NCT-A时间为（52.31±17.92）s ，低于对照组的（61.32±18.24）s（P<0.05）;空腹静脉血氨水平为（45.23±27.42）μmol/L，低于对照组的 （60.44±25.43）μmol/L（P<0.05）;左旋肉碱组HE分级为（1.47±0.51），与对照组的（1.43±0.54）比较，差异无统计学意义（P>0.05）。两组患者平均住院日[（8.32±3.60）d vs（9.12±5.81）d]及随访6周肝性脑病早期复发率（35.71% vs 28.57%）分别比较，差异均无统计学意义（P>0.05）。结论 左旋肉碱虽能降低肝硬化并显性肝性脑病患者血氨水平、改善NCT-A时间，但不能改善肝性脑病严重程度分级、降低住院日及肝性脑病复发率，其在肝硬化并显性肝性脑病中的应用价值有待进一步证实。
关键词：左旋肉碱;肝硬化;显性肝性脑病
中图分类号：R575 文献标识码：A DOI：10.3969/j.issn.1006-1959.2019.14.051
文章编号：1006-1959（2019）14-0153-03
Abstract：Objective To investigate the clinical efficacy of L-carnitine in patients with liver cirrhosis and dominant hepatic encephalopathy.Methods 84 patients with hepatic cirrhosis complicated with hepatic encephalopathy admitted to Tianjin Baodi District People"s Hospital from March 2011 to June 2018 were eolled. Patients with hospitalization >1 week were randomly divided into L-carnitine group. And the control group， 42 cases in each group. The control group received conventional treatment， and the L-carnitine group was combined with L-carnitine on the basis of conventional treatment. The West-Haven grade， NCT-A time， blood ammonia status of the hepatic encephalopathy in the two groups were compared at 7 days of treatment， and the number of hospital stays in the two groups and the recurrence of hepatic encephalopathy at 6 weeks follow-up. Results The time of NCT-A in the L-carnitine group was （52.31±17.92） s at 7 days of treatment， which was lower than that of the control group （61.32±18.24） s （P<0.05）. The fasting venous blood ammonia level was （45.23±27.42） μmol/L，lower than the control group （60.44±25.43） μmol/L （P<0.05）; The HE grade in the L-carnitine group was （1.47±0.51）， which was not significantly different from that in the control group （1.43±0.54） （P>0.05）. The average hospitalization days of the two groups [（8.32±3.60） d vs （9.12±5.81） d] and the early recurrence rate of hepatic encephalopathy at 6 weeks follow-up （35.71% vs 28.57%） were compared. There was no significant difference in the difference （P>0.05）. Conclusion L-carnitine can reduce the blood ammonia level and improve the time of NCT-A in patients with liver cirrhosis and dominant hepatic encephalopathy， but it can not improve the severity of hepatic encephalopathy， reduce the hospitalization day and the recurrence rate of hepatic encephalopathy. The value of application in dominant hepatic encephalopathy needs further confirmation.
Key words：L-carnitine;Cirrhosis;Dominant hepatic encephalopathy
肝性脑病（hepatic encephalopathy，HE）是慢性严重肝脏疾病常见的并发症之一，也是肝脏疾病死亡的主要原因。肝性脑病的发病机制至今尚未完全阐明，其中氨中毒学说仍占核心地位[1]。血氨增高影响脑的能量代谢过程，导致其功能紊乱而出现肝性脑病症状;大脑主要靠脂肪酸氧化供能。有研究表明左旋肉碱能改善脂质代谢，调节血氨浓度[2]。然而其在肝性脑病中临床应用国内尚无系统性研究[3]。本研究目的为探讨左旋肉碱对肝硬化并显性肝性脑病临床治疗效果。
1资料与方法
1.1一般资料 选择天津市宝坻区人民医院2011年3月～2018年6月经临床确诊肝硬化并发肝性脑病显性症状患者84例，且住院治疗>1周的患者作为研究对象;纳入标准：①临床表现、实验室检查、影像学检查支持肝硬化诊断，不论何种原因;②具有肝性脑病典型的神经精神症状（West-Haven分级1～4级）;③除外其它可能导致神经精神症状的疾患;④愿意接受该试验治疗方案。排除标准：①年龄<18周岁患者;②合并心、肺、肾以及其他中枢神经系统疾患者;③急性肝衰竭或亚急性肝衰竭以及慢加急性肝衰竭所致的肝性脑病患者;④合并肝硬化其他严重并发症如消化道出血、肝肾综合征、自发性腹膜炎患者。对符合纳入标准的患者应用随机数字表法分为左旋肉碱组及对照组，每组42例。
1.2方法 对照组常规给予保肝、维持水电解质平衡、支链氨基酸、门冬氨酸鸟氨酸以及乳果糖治疗。左旋肉碱组在常规给予保肝、维持水电解质平衡、支链氨基酸、门冬氨酸鸟氨酸以及乳果糖治疗的基础上，给予左旋肉碱（生产厂家：Alfasigma S.p.A.，批准文号：H20080513，2 g/支）2 g，1 次/d，静脉注射，连续1周。治疗结束后患者继续住院治疗或出院，临床干预以患者病情而定，每周随访观察患者死亡及肝性脑病复发事件，随访开始日为纳入研究并干预治疗日，均自随访开始日随访观察6周。
1.3观察指标 比较两组治疗前后进行肝性脑病West-Haven分级（0～4级，分别记0～4分）[4]、NCT-A时间，检测肝功能、凝血酶原时间、空腹静脉血氨。记录患者治疗住院天数、肝性脑病复发、死亡情况以及不良事件。对住院7 d内放弃治疗或死亡患者HE分级按4级、NCT-A时间按120 s计算。
1.4统计学方法 数据分析采用SPSS 16.0软件处理。对治疗前后两组间NCT-A时间、空腹静脉血氨以及住院天数以（x±s）表示，采用Mann-Whitney-U检验;对两组间治疗前后West-Haven分级比较采用Wilcoxon秩和检验;计数资料使用[n（%）]表示，采用？字2检验，P<0.05为差异有统计学意义。
2结果
2.1两组基线资料比较 共84例患者纳入研究，男58例，女26例，两组性别、年龄、发病原因、Child-Pugh分级、肝性脑病分级、NCT-A时间、血氨水平比较，差异无统计学意义（P>0.05），见表1。
2.2两组疗效比较 治疗7 d时，左旋肉碱组与对照组NCT-A时间、空腹静脉血氨水平比较，差异有统计学意义（P<0.05），而两组之间West-Haven分级比较，差异无统计学意义（P>0.05）。此外，左旋肉碱组平均住院日、随访6周肝性脑病早期复发率与对照组比较，差异无统计学意义（P>0.05），见表2。
3讨论
肝性脑病是一种由于急、慢性肝功能严重障碍和或各种门体分流所致的、以代谢紊乱为基础的、轻重程度不同的神经精神异常综合征，至今仍是终末期肝病患者的常见并发症及死亡原因之一。1998年维也纳第11届世界胃肠病大会将肝性脑病分为A、B和C型3种类型[4]。C型肝性脑病临床最常见，常发生于肝硬化患者，其以慢性反复发作的性格与行为改变、言语不清、甚至木僵、昏迷为特征，常伴有扑翼样震颤、肌张力增高、腱反射亢进、踝阵挛或巴宾斯基征阳性等神经系统异常表现。肝性脑病轻重程度不一，目前多按照West-Haven分级标准将肝性脑病分为0～4级。肝性脑病的发病机制与病理生理较复杂，迄今未完全阐明[5]。但氨中毒学说目前仍然是肝性脑病的主要发病机制。氨使星形胶质细胞合成谷氨酰胺增加，促进谷氨酸盐及活性氧释放，启动氧化应激及氮化应激反应，导致线粒体功能及脑细胞能量代谢障碍，损害细胞内信号通路，促进神经元中凋亡级联反应的发生[6，7]。因此肝性脑病临床治疗的重心仍在降低血氨包括酸化肠道减少血氨吸收的乳果糖、清除肠道细菌减少血氨产生的利福昔明、直接激活尿素合成关鍵酶的门冬氨酸鸟氨酸[8]。近年来，针对肝性脑病的研究层出不穷，结论也尚未统一，有待进一步探讨[9]。
左旋肉碱是哺乳动物能量代谢中必需的体内天然物质，其主要功能是促进脂类代谢。它既能将长链脂肪酸带进线粒体基质，并促进其氧化分解，为细胞提供能量，又能将线粒体内产生的短链脂酰基输出。左旋肉碱能够穿过血脑屏障、改善脑细胞能量代谢，为其在肝性脑病中临床应用提供理论基础[2]。国外临床研究提示左卡尼汀可改善肝性脑病临床症状及降低血氨水平[10]，然而国内尚缺乏相应证据。本研究纳入了临床确诊肝硬化并发肝性脑病显性症状（West-Haven 1～4级）患者84例，随机分为左旋肉碱组及对照组，入组时两组患者在性别、年龄、发病原因、Child-Pugh分级、肝性脑病分级、血氨以及NCT-A时间比较，差异均无统计学意义（P>0.05），具有可比性。治疗疗程为1周并动态随访6周，比较两组治疗7天时左旋肉碱组与对照组血氨、NCT-A时间、HE分级、住院天数情况以及随访6周肝性脑病复发情况，结果显示左旋肉碱能够降低显性肝性脑病患者NCT-A时间及血氨水平，但并不能改善肝性脑病患者的临床症状，亦不能减少住院日，降低肝性脑病短期复发率，这与Jiang Q等[11]研究结果一致。尽管一项针对左旋肉碱治疗肝性脑病系统综述纳入了3个较高质量的临床试验，结果显示左旋肉碱是安全有效且有希望的药物[12]，但国内及国际主流观点均认为左旋肉碱在肝性脑病中的应用尚需进一步临床试验验证，以获得更多循证医学证据[3，13，14]。
本研究仅纳入了具有显性症状的C型肝性脑病患者，未能探讨左旋肉碱对轻微肝性脑病的影响。病例数有限，研究周期较短，未能探讨左旋肉盐对肝性脑病生存的影响，为本研究的局限性。因此，左旋肉碱虽能降低显性肝性脑病患者血氨水平、改善NCT-A时间，但不能改善肝性脑病严重程度分级、降低住院日及肝性脑病早期复发率，其在显性肝性脑病中的应用价值有待进一步研究证实。
参考文献：
[1]Butterworth RF.Hepatic Encephalopathy in Cirrhosis：Pathology and Pathophysiology[J].Drugs，2019，79（Suppl 1）：17-21.
[2]Malaguarnera M.Acetyl-L-carnitine in hepatic encephalopathy[J].Metab Brain Dis，2013，28（2）：193-199.
[3]中华医学会肝病学分会.肝硬化肝性脑病诊疗指南[J].中华内科杂志，2018，57（10）：705-718.
[4]Acharya C，Bajaj JS.Current Management of Hepatic Encephalopathy[J].Am J Gastroenterol，2018，113（11）：1600-1612.
[5]陈东风，孙文静.肝性脑病发病机制的研究进展[J].中华肝脏病杂志，2014，22（2）：84-85.
[6]Ott P，Vilstrup H.Cerebral effects of ammonia in liver disease：current hypotheses[J].Metab Brain Dis，2014，29（4）：901-911.
[7]Rangroo VT，Thrane AS，Wang F，et al.Ammonia triggers neuronal disinhibition and seizures by impairing astrocyte potassium buffering[J].Nat Med，2013，19（12）：1643-1648.
[8]American Association for the Study of Liver Diseases，European Association for the Study of the Liver.Hepatic encephalopathy in chronic liver disease：2014 practice guideline by the European Association for the Study of the Liver and the American Association for the Study of Liver Diseases[J].J Hepatol，2014，61（3）：642-659.
[9]王峻瑤，刘玉兰.肝性脑病研究现状与展望[J].中华肝脏病杂志，2014，22（2）：81-83.
[10]Malaguarnera M，Pistone G，Astuto M，et al.Effects of L-acetylcarnitine on cirrhotic patients with hepatic coma：randomized double-blind，placebo-controlled trial[J].Dig Dis Sci，2006，51（12）：2242-2247.
[11]Jiang Q，Jiang G，Shi KQ，et al.Oral acetyl-L-carnitine treatment in hepatic encephalopathy： view of evidence-based medicine[J].Ann Hepatol，2013，12（5）：803-809.
[12]Tajiri K，Futsukaichi Y，Kobayashi S，et al.L-Carnitine for the Treatment of Overt Hepatic Encephalopathy in Patients with Advanced Liver Cirrhosis[J].J Nutr Sci Vitaminol（Tokyo）， 2018，64（5）：321-328.
[13]Wijdicks EF.Hepatic Encephalopathy[J].N Engl J Med，2016，375（17）：1660-1670.
[14]Acharya C，Bajaj JS.Current Management of Hepatic Encephalopathy[J].Am J Gastroenterol，2018，113（7）：1600-1612.
收稿日期：2019-3-9;修回日期：2019-3-25
编辑/肖婷婷