地塞米松联合异烟肼鞘内注射治疗结核性脑膜炎的效果及对脑脊液中炎性因子水平的影响
对照组和观察组，各42例。对照组给予常规治疗和使用异烟肼鞘内注射，观察组在对照组的基础上加用地塞米松注射液。随访6个月，记录治疗前后白介素-8（IL-8）和干扰素γ（IFN-γ），用汉密尔顿焦虑量表（HAMA）对两组患者治疗前后的焦虑情绪进行评定观察，比较两组的治疗总有效率。结果：治疗前，两组患者的IL-8和IFN-γ比较，差异均无统计学意义（P>0.05）;治疗后，两组患者IL-8和IFN-γ均明显低于治疗前，且观察组患者IL-8和IFN-γ水平均低于对照组，差异均有统计学意义（P<0.05）。结论：地塞米松联合异烟肼鞘内注射可有效治疗结核性脑膜炎，可改善结核性脑膜炎患者的脑脊液炎性因子水平，还可有效改善结核性脑膜炎患者的不良情绪，利于恢复健康。
【关键词】 结核性脑膜炎; 地塞米松; 异烟肼; 炎性因子
【Abstract】 Objective：To investigate the effect of Dexamethasone combined with Isoniazid intrathecal injection on tuberculous meningitis and the level of inflammatory factors in cerebrospinal fluid.Method：84 patients with tuberculous meningitis admitted to our hospital from April 2015 to May 2017 were selected and divided into control group and observation group according to the random number table method，42 cases in each group.The control group was given routine treatment and intrathecal Isoniazid injection，and the observation group was treated with Dexamethasone injection on the basis of the control group.The patients were followed up for 6 months.The interleukin-8（IL-8）and interferon γ（IFN-γ）were recorded before and after treatment.The anxiety of the two groups before and after treatment were evaluated with the Hamilton Anxiety Scale（HAMA），the total effective rate was compared between the two groups.Result：Before treatment，there were no significant differences in IL-8 and IFN-γ between the two groups（P>0.05）;after treatment，IL-8 and IFN-γ in the two groups were significantly lower than those before treatment，the differences were statistically significant（P<0.05）;IL-8 and IFN-γ in the observation group were lower than those in the control group，the differences were statistically significant（P<0.05）.Conclusion：Intrathecal injection of Dexamethasone combined with Isoniazid can treat tuberculous meningitis effectively，improve the level of cerebrospinal fluid inflammatory factors in patients with tuberculous meningitis，but also can effectively improve the bad mood of tuberculous meningitis patients，conducive to the recovery of health.
【Key words】 Tuberculous meningitis; Dexamethasone; Isoniazid; Inflammatory factor
First-author’s address：Jiangxi Provincial Chest Hospital，Nanchang 330000，China
doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2019.11.011
結核性脑膜炎（TBM）是临床常见的神经系统结核病，是由于结核分枝杆菌侵入中枢神经系统而引起的软脑膜、蛛网膜及脑实质、脑血管的病变，本病若未及时治疗病死率极高[1]。鞘内注射方法治疗有利于极性大药物通过血脑屏障，有利于治疗中枢性疾病。目前临床主要使用抗结合药物如异烟肼鞘内注射但治疗效果并不理想，不良反应多且极易引起耐药性[2-3]。糖皮质激素类药物有强大的抗感染作用，抑制炎性反应，能显著改善TBM患者脑水肿程度，降低患者死亡率，减轻神经系统后遗症，可广泛应用于TBM治疗中[4]。本研究将探讨地塞米松联合异烟肼鞘内注射治疗TBM的效果及对脑脊液中炎性因子水平的影响，为进一步寻找治疗结核性脑膜炎的方法提供依据。现报道如下。
1 资料与方法
1.1 一般资料 选取2015年4月-2017年5月本院收治的84例TBM患者，纳入标准：（1）符合《现代结核病学》对结核性脑膜炎的诊断标准，并经过影像学和实验室检查确诊;（2）临床伴有结核中毒症状包括不同程度的食欲下降、发热、盗汗、乏力、精神萎靡等;（3）对研究所用药物无过敏史;（4）脑压高于1.96 kPa。排除标准：（1）伴有肝、心、肾严重原发性疾病者;（2）有认知功能障碍或伴有精神疾病者;（3）患有脑部恶性肿瘤者。用随机数字表法分为对照组和观察组。本研究经医院医学伦理委员会审核批准，患者或其家属均签署知情同意书。
1.2 方法 两组患者在治疗前给予常规治疗，包括抗结核化疗、降低颅内压及脑水肿等措施，消除感染因素。对照组强化期使用异烟肼注射液（生产厂家：天津金耀氨基酸有限公司，批准文号：国药准字H12020970，规格：2 mL︰100 mg），注射前将0.9%氯化钠注射液稀释至浓度低于0.2%，使用无菌针筒抽入5 mL或10 mL注射液稀释液，用穿刺针穿刺腰椎，使相当量的脑脊液流入针筒内，边抽边推，将全部药液于3～5 min内缓缓注入。推注完毕后把穿刺针拔出，2～3次/周。观察组在对照组基础上加用地塞米松磷酸钠注射液[生产厂家：马鞍山丰原制药有限公司，批准文号：国药准字H20051748，规格：5 mg（按地塞米松磷酸钠计）]鞘内注射，5 mg/次，2～3次/周，鞘内注射。两组治疗均持续6个月。
1.3 观察指标与判定标准 治疗6个月后，比较两组治疗总有效率，治疗前后的白介素-8（IL-8）和干扰素γ（IFN-γ）水平。（1）采用汉密尔顿焦虑量表（Hamilton Anxiety Scale，HAMA）评定焦虑症的严重程度，由两名评定员进行联合检查，包括交谈和观察，最后独立评分[5]。0～7分为无焦虑;8～14分为轻度焦虑;15～21分为明显焦虑;21分以上为严重焦虑。（2）临床效果评价标准，治愈：患者恢复良好，恢复正常生活，HAMA得分0～14分，脑脊液检查无异常;显效：患者残疾，但头脑清醒，生活需要他人照顾，HAMA得分15～21分，脑脊液检测有所改善;无效：属植物生存，甚至死亡。总有效=治愈+显效。（3）采用酶联免疫法测定患者的白介素-8（IL-8）和干扰素γ（IFN-γ）水平[6]。
1.4 统计学处理 采用SPSS 22.0软件对所得数据进行统计分析，计量资料用（x±s）表示，组间比较采用t检验，组内比较采用配对t检验;计数资料以率（%）表示，比较采用字2检验，P<0.05为差异有统计学意义。
2 结果
2.1 两组患者一般资料比较 对照组，男20例，女22例，年龄19～68岁，平均（39.24±11.61）岁，平均病程（13.68±2.49）d;观察组，男19例，女23例，年龄20～69岁，平均（38.78±11.47）岁，平均病程（13.47±2.51）d。两组患者的性别、年龄、病程等一般资料比较，差异均无统计学意义（P>0.05），具有可比性。
2.2 两组患者临床疗效比较 观察组治疗总有效率为90.48%，高于对照组的71.43%，差异有统计学意义（字2=4.882，P<0.05），见表1。
2.3 两组患者治疗前后脑脊液中炎性因子水平比较 治疗前，两组血清IL-8和IFN-γ水平比较，差异均无统计学意义（P>0.05）;治疗后，两组血清IL-8和IFN-γ均低于治疗前，且观察组血清IL-8和IFN-γ均低于对照组，差异均有统计学意义（P<0.05）。见表2。
2.4 两组患者治疗前后HAMA评分比较 治疗前，两组患者HAMA评分比较，差异无统计学意义（P>0.05）;治疗后，两组患者HAMA评分均明显低于治疗前，且观察组HAMA评分比对照组低，差异均有统计学意义（P<0.05），见表3。
3 讨论
TBM是一种严重的肺外重症结核病，好发于老年人或者抵抗力差的人群，其发病机制为脑部被结核分枝杆菌感染，诱发脑部神经细胞免疫反应，引起毒性反应和迟发超敏反应，导致结核性脑膜炎[7-9]。该病早期局部症状缺乏特异性表现，全身症状不明显，多数患者未表现出结核感染症状，患者出现发热症状时常误以为感冒因而不加重视，晚期患者出现寒战、惊厥、持续性高热、嗜睡，甚至休克等结核中毒症状，待病情加重已错过了最佳治療时机，导致疗效差，后遗症多[10]。TBM临床难以治愈，其原因在于发病过程中极易引发一系列并发症，蛛网膜下腔感染结核菌后，产生大量渗出物在脑池底积累，出现蛛网膜炎症，纤维细胞会进入渗出物中，导致脑膜出现增生并加厚，会阻碍脑膜对脑脊液的吸收，形成脑积水、脑水肿及脑室扩张、高颅压所致的脑疝等，对大脑组织及功能恢复产生不利的影响，严重的甚至导致脑功能衰竭而死亡[11-12]。目前对TBM主要治疗方法有以下几类：（1）抗结核药物异烟肼;（2）具有抗结核作用的抗生素例如链霉素、喹诺酮类;（3）大剂量使用糖皮质激素类如地塞米松冲击性治疗。但单纯使用一种治疗方法疗效不佳且不良反应多，由于合并症引发的后遗症严重[13]。现代药理研究表明，抗结核药物联合糖皮质激素类药物治疗TBM具有显著优势[14]。
糖皮质激素类药物在TBM治疗中较为常见，糖皮质激素类适合有大量渗出物的TBM患者[15-16]。因为蛛网膜下腔被结核分枝杆菌感染后，由于机体免疫引起的分泌物显著增加，引起一系列合并症包括脑水肿、脑积水等，这些合并症严重影响脑部功能，严重者会导致脑功能衰竭甚至死亡。因此在对抗结核分枝杆菌的同时抑制免疫反应减少渗出物对治疗TBM、保护脑部功能具有重要意义。激素治疗能发挥着重要的作用，主要作用机制包括（1）抗炎作用：糖皮质激素和受体形成的复合物进入细胞核，增加抗炎细胞因子基因转录，抑制炎症因子如IL-8、IFN-γ释放，产生抗炎作用。（2）抗毒素作用：糖皮质激素类和细菌内毒素结合，改变其化学结构，减轻内毒素对细胞损伤，阻止过敏毒素释放，抑制毒物代谢，同时可以抑制白细胞致热源的生成和释放。（3）提高机体耐受能力：糖皮质激素本身为应激激素，可提高机体对细菌内毒素的耐受能力，保护机体度过危险期而赢得抢救时间。（4）抗纤维化作用：炎症后期，抑制纤维细胞、毛细血管增生，延缓肉芽组织的生成。减轻瘢痕和粘连等炎症后遗症[17-19]。本研究对观察组结核性脑膜炎患者在强化抗结核、脱水等常规基础上加用糖皮质激素类药物地塞米松，观察组的治疗总有效率明显高于对照组（P<0.05）。治疗后观察组HAMA评分低于对照组（P<0.05），说明经过地塞米松联合异烟肼鞘内注射治疗的患者HAMA评分显著降低，证明患者的病情得到改善后，焦虑情况也得到明显改善。治疗后观察组血清IL-8和IFN-γ均低于对照组（P<0.05），提示该方法对治疗TBM治疗有积极作用。
综上，在TBM患者中，使用地塞米松联合异烟肼鞘内注射治疗效果显著，可明显提高患者的生活质量，改善患者情绪，改善脑脊液中各指标水平，可作为TBM的重要治疗方法。
参考文献
[1]刁珊珊，杜建红，翟北平，等.结核性脑膜炎的诊断和治疗[J].现代生物医学进展，2014，14（33）：6592-6596.
[2]黄一明，周德枚，李剑鹏，等.喹诺酮类抗菌药物辅助治疗结核性脑膜炎的疗效影响[J].临床肺科杂志，2017，22（1）：21-24.
[3]王新宏，李凤娟.脑脊液置换术联合鞘内注射治疗老年中晚期结核性脑膜炎的效果[J].中国实用神经疾病杂志，2015，18（21）：3-4.
[4]赵俊杰，刘宁.糖皮质激素在神经系统疾病中的应用[J].中国药物评价，2015，32（5）：294-296
[5]张淑娟.结核性脑膜炎诊疗概况[J].中国当代医药，2015，22（13）：22-26.
[6]张春晓，张崇，曹建玺，等.莫西沙星与抗结核药物联用综合治疗难治性结核性脑膜炎的疗效[J].中国老年学杂志，2015，35（8）：2085-2086.
[7]赵钢，杜芳.结核性脑膜炎临床诊断思路[J].中国现代神经疾病杂志，2013，13（1）：1-4.
[8]何红彦，邵艳新，殷智晔，等.结核性脑膜炎临床特点观察与治疗分析[J].河北医科大学学报，2015，36（8）：878-880.
[9]牛莉，张瑞.异烟肼联合地塞米松鞘内注射治疗结核性脑膜炎效果评价[J].河北医药，2012，34（8）：1173-1174
[10]马占云，陈鹏，范学文.结核性脑膜炎临床研究进展[J].中国现代神经疾病杂志，2014，14（8）：664-670.
[11]李倩.地塞米松联合醒脑静注射液辅助治疗结核性脑膜炎的疗效观察[J].中国药房，2013，24（20）：1873-1875.
[12]邢国胜，马瑞雪，马忠慧，等.136例成人结核性脑膜炎治疗的回顾性分析[J].中国卫生检验杂志，2017，27（8）：1153-1154，1160.
[13]张晓东，李晶超.糖皮质激素联合四联抗结核药物治疗老年结核性脑膜炎的疗效及对脑脊液细胞学的影响[J].中国老年学杂志，2017，37（4）：949-951.
[14]沈春明，赵刚.糖皮质激素在结核性脑膜炎治疗中的初步探讨[J].中华全科医学，2011，9（3）：401，468.
[15]陈志海.糖皮质激素在感染性疾病治疗中的应用[J].中国实用内科杂志，2013，33（10）：782-784.
[16]刘芳.观察地塞米松联合抗结核药物治疗结核性脑膜炎的临床疗效[J].吉林醫学，2018，39（3）：517-518.
[17]张苏宁，赵守松，崔琢.30例结核性脑膜炎的临床特点及治疗[J].中华全科医学，2013，11（11）：1734，1744.
[18]马秀珍.糖皮质激素冲击治疗结核性脑膜炎的临床疗效分析[J].实用心脑肺血管病杂志，2013，21（5）：93-94.
[19]秦灵芝，李玮，黄月，等.糖皮质激素在结核性脑膜炎治疗中的应用[J].中国实用神经疾病杂志，2013，16（23）：91-92.
（收稿日期：2018-09-11） （本文编辑：张爽）