支气管哮喘气道炎症发病机制及针刺调节的研究进展
【摘要】支气管哮喘是一种由多种因素诱发的变态反应性疾病，以气道高反应性和慢性气道炎症为特征。支气管哮喘严重威胁人类的健康，其发病率和死亡率呈逐年上升趋势，其发病机制至今不完全清楚，但气道炎症在支气管哮喘的发病过程中起至关重要作用。笔者对支气管哮喘气道炎症发病机制及针刺调节的研究进展进行综述。
【关键词】支气管哮喘；气道炎症；针刺
【中图分类号】R562.2+5【文献标志码】 A【文章编号】1007-8517（2016）21-0019-05
Abstract：
Keywords：
支气管哮喘（简称哮喘）是由多种细胞（嗜酸粒细胞、肥大细胞、T细胞、中性粒细胞和气道上皮细胞等）和细胞组分参与的气道慢性炎症性疾病[1]， 并且以气道慢性炎症、尾道高反应性和不可逆性气道重塑为特点，但其发病机制至今尚不清楚。气道炎症是支气管哮喘最基础的病理改变，气道高反应、可逆性气流受限及气道重塑往往是气道炎症所引起的级联反应。气道慢性炎症学说认为尽管哮喘在缓解期可能没有任何症状和体征，但气道炎症始终存在[2]。因此不管是在哮喘的急性发作期还是在慢性缓解期，控制气道炎症都是治疗哮喘的关键。
1支气管哮喘气道炎症的发病机制
11嗜酸性粒细胞浸润在哮喘发病中的作用嗜酸性粒细胞（EOS）是哮喘气道炎症的关键效应细胞，以气道组织内嗜酸细胞浸润和增多为特点。EOS 在哮喘气道炎症和气道高反应性中起着中心作用。EOS被激活后能释放许多介质和细胞因子，包括脂类介质、氧自由基、白三烯、白细胞介素、粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子等，参与炎症反应，并释放具有细胞毒性的蛋白质颗粒，如嗜酸性细胞阳离子蛋白、嗜酸性细胞神经毒素、嗜酸性细胞过氧化物酶以及主要碱基蛋白等，这些毒性蛋白颗粒引起气道上皮损伤，使气道上皮剥离和气道高反应性[3]。研究表明[4]，哮喘外周血和支气管肺泡灌洗液中嗜酸细胞数量与哮喘严重度呈显著相关性。同时活化的嗜酸性粒细胞具有激发Th2反应的能力，因此阻断嗜酸性粒细胞生成及活化过程可能成为治疗哮喘的另一种途径。
12肥大细胞（MC）在哮喘发病中的作用肥大细胞是一种非特异性免疫细胞。在肺组织中主要分布在小支气管粘膜下层、粘膜层的微血管周围，其中粘膜中的肥大细胞对速发性哮喘的发生有重要意义。目前认为，肥大细胞驱动过敏反应，抗原诱导肥大细胞表面FceRI受体分子的聚集，引发肥大细胞释放炎症介质[5]。MC被激活后脱颗粒释放的类胰蛋白酶能高效诱导中性粒细胞、嗜酸性粒细胞浸润、增加气道微血管通透性、刺激气道上皮细胞释放组织胺、嗜酸性粒细胞趋化因子（ECF-A） 、白三烯（LTs） 、前列腺素 D2、血小板活化因子（PAF） 、IL-8 等多种生物活性成分和炎性介质[5]。Pelaia等[6]证实肥大细胞通过释放颗粒状炎性介质如五羟色胺、前列腺素 D2、leukotriene（LT） C4，诱发支气管重塑、粘膜炎性渗出、粘膜上皮出血等哮喘各种病理表现，阻断上述炎性介质的释放则会减轻病变早期肺功能的损害。研究表明[7]，在哮喘炎症的早期阶段，过敏原暴露诱发呼吸道肥大细胞释放化学介质 ，随后导致嗜酸性粒细胞，嗜碱性粒细胞和单核细胞发生募集现象。
13T淋巴细胞在哮喘发病中的作用哮喘的机理是I型超敏反应。在免疫应答过程中，T淋巴细胞是炎症细胞因子分泌的最重要来源细胞，特别是辅助性T细胞（Th）。Th细胞包括Th1和Th2细胞，以及最新发现促炎的Th17和抑炎的Treg细胞[8]。目前认为，Th1 /Th2失衡如Th1型细胞因子减少，Th2型细胞因子增加是哮喘发病的一个重要机制[9]。Th1/Th2 失衡不仅影响哮喘的发病，而是在整个气道炎症过程乃至气道重塑发生过程中，都起着极其重要的作用。Th17、Treg也存在这一种平衡。IFN-γ、IL-4是Th1/Th2的特征性细胞因子，它们之间的相互作用维持着Th1/Th2的平衡。Th1细胞分泌IFN-γ等细胞因子促进Th0细胞向Th1分化，IFN-γ可拮抗IL-4的作用，抑制Th2型细胞因子的分泌； Th2 细胞分泌IL-4等细胞因子，抑制IFN-γ的分泌，促进Th0细胞向Th2分化，并促进Th2型细胞因子分泌[9]。哮喘疾病中Th1型细胞因子如IFN-γ、IL-2等减少，Th2型细胞因子如IL-4、IL-5等增加。有研究表明[10]，哮喘患者Th1细胞功能下降，数目减少，Th2 细胞功能异常增高，数目明显增多并可导致大量炎性因子生成，参与哮喘的炎性反应。
14树突状细胞（DC）在哮喘发病中的作用树突状细胞 （Dendritic Cell， DC） 是目前已知功能最强的专职抗原呈递细胞，是非特异免疫和特异性免疫的联系桥梁， 在支气管哮喘的发病机制中起着重要的作用[11]。哮喘的发病机制之一是树突状细胞介导的II型辅助性T细胞优势应答，Th1/Th2功能失衡，导致嗜酸粒细胞、肥大细胞、淋巴细胞聚集并释放促炎因子，引起气道炎症。有研究表明[12]，分布于气道上的DC与吸入的变应原相遇，参与始动免疫球蛋白IgE的合成，然后DC迁移至引流淋巴结，并在此提呈抗原给T或B细胞。DC不仅能诱导吸入性抗原致敏，而且还能显著刺激初始型T细胞增殖分化，从而诱导对吸入抗原的Th1/Th2免疫应答偏移，而且在调节T细胞免疫应答、维持气道炎症和免疫耐受等方面都起着重要的作用。因此DC在哮喘发病机制中占有重要的地位。
15气道平滑肌细胞在哮喘发病中的作用研究表明，在哮喘中，气道平滑肌在表型、结构和功能上具有可塑性，它不仅对神经源信号与炎症介质产生收缩反应，还具有合成分泌的功能，在肿瘤坏死因子α、γ干扰素或白介素1β等炎性因子的诱导下可分泌和表达多种细胞因子、趋化因子、细胞黏附分子等免疫调节介质[13]，参与气道炎症、气道高反应性和气道重塑的发生与发展。气道平滑肌细胞具有两种表型分别是收缩型和增殖、合成型。其中收缩型具有收缩性质，无增殖和迁移能力；增殖、合成型能够合成分泌及表达多种活性物质，具有增殖、迁移和游走能力，主要存在于原代培养细胞及发育不成熟的肺组织中。研究发现在哮喘发病中，气道平滑肌细胞表型由收缩型变为增殖、合成型，细胞的有丝分裂活性增强，细胞中和合成相关的细胞器表达增多，收缩蛋白及相关激酶的表达发生变化[14-15]，主动释放多种细胞因子、趋化因子、细胞黏附分子等，参与哮喘气道炎症反应、气道重塑和气道高反应。
16细胞因子在哮喘发病中的作用
161白介素（IL）白介素-4（IL-4）是由TH0细胞所产生的，可诱发TH0细胞向TH2细胞转化。IL-4是B细胞的生长因子，其作用在B淋巴细胞上，刺激B淋巴细胞产生免疫球蛋白E（IgE）；IL-4还可通过B细胞对T细胞的抗原提呈作用，促进IgE介导体液免疫应答，也就是由免疫球蛋白M（IgM）转变为免疫球蛋白E（IgE），从而引诱哮喘疾病的发生[16]。IL-4水平的升高和哮喘严重程度存在密切关系，研究表明[17-18]IL-4因子对炎性反应细胞影响最大，可诱导释放出嗜酸粒血细胞及炎性反应因子，也可以上调某些趋化因子和黏附分子的表达，促使T细胞、EOS和嗜碱性粒细胞趋化到炎症局部，逐级放大炎症最终导致哮喘发作。白介素-5（IL-5）是由EOS、肥大细胞和TH2细胞产生，具有选择性刺激EOS增值、募集、浸润、迁移到呼吸道并释放出某些细胞毒性蛋白，如阳离子蛋白（ECP）、主要碱性蛋白（MBP）炎性介质，如血小板活化因子（PAF）、白三烯（LT），从而引起气道上皮细胞发生损伤以及气道高反应[19]。IL-5主要通过对EOS的作用介导哮喘的发病，可能与哮喘慢性炎症存在有关[20]。而IL-5同IL-4刺激B细胞合成IgE，还能促进EOS分化、成熟，促进EOS脱颗粒，释放具有细胞毒性的蛋白和毒素，同时又能抑制EOS凋亡，延长EOS生存周期。因IL-5能对气道炎症部位EOS活性和侵润调节起到重要作用，所以IL-5成为筛选新型的抗哮喘疾病药物的一个重要靶点，从而使抗哮喘疾病药物的研究目标变为能抑制IL-5生成、阻止IL-5受体表达以及活化、寻找相应配体拮抗剂来治疗哮喘，将为哮喘治疗提供一个新的途径。
162嗜酸性粒细胞特异性趋化因子（Eotaxin）Eotaxin可由上皮细胞、纤维细胞、平滑肌细胞以及Eos等多种细胞产生，在肺内主要由支气管和肺泡上皮所产生，属于C-C化学激活剂家族成员，是一种Eos化学激动剂。Eotaxin 对 Eos 具有选择性的趋化作用[21]。Eotaxin能惟一选择性地与 EOS表面表达的C-C家族趋化因子受体-3（CCR-3）结合，从而趋化Eos向炎症部位聚集[22]，引起局部的Eos炎症，而CCR-3主要表达在Eos上。Mattoli 等[23]发现哮喘患者支气管粘模 Eotaxin表达增多，且表达 Eotaxin mRNA 的细胞数与嗜酸粒细胞计数及与气道反应性和症状评分显著相关，在 Eotaxin 表达增强同时，嗜酸粒细胞上的特异性受体 CCR3 的表达也同步增强。Eotaxin 还可影响Eos其他功能， 它能激活Eos 呼吸爆发并释放氧自由基，并促使 Eos 脱颗粒， 释放白三烯和Eos神经毒素（EDN）， 从而导致呼吸道上皮细胞的损伤和气道高反应的形成。并在Th2细胞因子作用下，共同促进哮喘气道炎症。Han等[24]的研究表明 IL-5具有促Eotaxin表达的作用，可诱导嗜酸粒细胞Eotaxin mRNA表达增强。陈妙等[25]研究表明IL-4对Eotaxin有刺激作用，哮喘急性发作患儿血浆IL-4含量和血清Eotaxin 含量呈正相关，提示两者具有量效关系。
163RANTES调节激活正常T细胞表达和分泌细胞因子（RANTES）是一种重要的嗜酸性粒细胞相关的趋化因子，主要来源于淋巴细胞、上皮细胞和 Eos ，不仅对嗜酸性粒细胞具有特异的趋化活性，而且也参与嗜酸性粒细胞的活化过程。在哮喘的变态反应性炎症中，RANTES一方面促使嗜酸性粒细胞从骨髓中释放；另一方面，局部释放的RANTES可以募集嗜酸性粒细胞迁移至气道组织中，使嗜酸性粒细胞作为主要的效应细胞形成气道的炎性病变；有研究证实 RANTES 的表达升高与气道炎症的严重程度相关[26]。研究表明[27]哮喘患者气管上的大多数树突细胞和单核细胞中RANTES mRNA的表达增加。它属于C-C家族趋化因子成员，能与 Eos表面C-C家族趋化因子受体-3（CCR-3）结合， 从而选择性地趋化Eos向气道炎症部位募集， 产生气道粘膜Eos炎症[28]。
164TGF-β1转化生长因子β1（TGF-β1） 是较强的促纤维化因子，与气道上皮细胞增生、上皮下胶原沉积和纤维化有关，能由肺部的多种细胞生成，如巨噬细胞、血小板、嗜酸性粒细胞、肥大细胞、激活的T淋巴细胞和上皮细胞，在气管壁包括它的上皮组织以及肺泡巨噬细胞[29]，在mRNA和蛋白质水平均有表达。TGF-β1 是目前发现最强的促纤维化因子，研究发现[30]哮喘患者支气管上皮、粘膜中 TGF-β1 表达显著增高，TGF-β1 是一个能调节多种细胞生长、分化和细胞周围基质环境的多功能因子，它与哮喘炎症的发生和消退、哮喘气道炎和重塑有密切的关系 。TGF- β1调节细胞增殖、分化、凋亡，各种细胞的黏附和迁移，促进细胞外基质蛋白合成。有研究显示[29]，对过敏性哮喘患者行支气管粘膜活检和BALF检查中均可见TGF-β1表达，且与正常人相比，水平明显升高。
2针刺治疗哮喘的作用
哮喘的治疗，现代医学主要以抗炎和解疫治疗为主，糖皮质激素是目前防治哮喘最有效的药物，但是长期应用糖皮质激素，副作用较大，且容易形成激素依赖[31]。中药治疗哮喘具有疗效显著、副作用小的特点，但因其煎煮繁琐、味道苦大多数患者不易接受中药治疗。目前针灸治疗哮喘的临床报道大量出现于各类期刊？针灸疗法相对于药物治疗具有见效快、疗效佳、费用低、副作用小等优点。针灸治疗哮喘历史久远，临床经验丰富，疗效显著日益受到高度重视。在过去，研究者提出了一系列的假说来解释哮喘发病的机制。目前可概括为气道免疫-炎症机制、神经调节机制及气道重构。而针刺治疗哮喘的机制也可分为三种情况[32]。
21气道炎症机制目前针刺治疗哮喘所取的穴位肺俞、定喘、大椎主要分布于背丛神经节（C7～T4），而后者可能作为刺激剂参与气道炎症反应。哮喘具有复杂的气道炎症反应机制，其炎症反应与神经系统激活气道有着复杂的关系[33]。哮喘气道神经源性炎症与神经营养因子有关，这些神经营养因子主要包括神经生长因子（NGF）、脑源性神经营养因子、白血病抑制因子（LIF）等[34]。有研究指出[35]，神经因子 NGF 和 LIF 可以增强 P 物质及其受体神经激肽1受体（NK-1R）表达。P 物质是神经源性气道炎症的有效介质。有研究发现，哮喘小鼠的支气管上皮细胞与普通小鼠相比有高表达的 NGF、LIF 和 NK1R 水平[34]。研究表明[36]，位于背部神经节区域的穴位当受到刺激后，背根神经节的吸收功能受到阻碍，结果从上皮细胞、免疫细胞、炎症细胞合成并递送到背根神经节的神经营养因子被抑制。因此P物质的合成和释放减少，导致哮喘相关气道炎症水平的下调，如气道平滑肌的收缩、黏液高分泌、毛细血管渗漏、炎症介质的释放以及气道高反应性的加重。但亦有研究指出[37]，针刺可能对神经营养因子的递送无明显影响，可能是直接抑制背根神经节P物质的合成和释放。
22神经生物心理机制哮喘是一种与精神心理相关的慢性疾病。研究表明[38]，焦虑、抑郁等心理因素可直接或间接诱发或加重患者的哮喘急性发作。，哮喘的严重程度与焦虑、抑郁症状的严重程度呈正相关[39]。针刺疗法在治疗焦虑、抑郁症领域已有较广泛的应用，并且取得了良好的疗效，而且具有一定的潜力和优势。其机理大多认为是针刺穴位作用于神经系统，进而引发一系列细胞因子等代谢变化，以对抗焦虑、抑郁[40]。有研究指出，针刺治疗哮喘可能通过改善哮喘患者伴有的焦虑、抑郁情绪来改善哮喘症状[36]。
23气道重构气道重构的组织学特征包括上皮下纤维化，平滑肌细胞增殖，杯状细胞和黏液腺增生、肥大和血管生成等。其中气道平滑肌细胞增殖在哮喘气道重构中占有十分重要的地位。研究证实细胞内钙离子浓度变化是触发细胞增殖信号转导的始动因素[41]。细胞内钙离子浓度增高刺激气道平滑肌细胞生长引起支气管壁增生肥厚[42]。T 型钙通道的过量表达通过提高与细胞周期有关的蛋白质的表达刺激细胞周期的进程从而促进细胞增殖[43]，提示支气管平滑肌细胞上的 T 型钙通道在哮喘气道重构机制中起重要作用。杨永清等[44] 将32 只大鼠随机分为正常组、模型组、针刺组和假针刺组，对后3组均造模构建哮喘模型，其结果表明，针刺能抑制哮喘气道重构，降低气道阻力，抑制气道平滑肌增生，其机制可能与抑制气道平滑肌细胞 T 型钙通道蛋白尤其是 Cav31 蛋白表达水平有关。针刺治疗哮喘可能与调节气道平滑肌T型钙通道表达相关。
综上所述，支气管哮喘威胁着人们的生命健康，但哮喘的发病机制至今尚不清楚。近年来针灸治疗哮喘的作用机制研究日益深入且成果明显，未来的发展空间亦十分广阔。
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（编辑：梁志庆）