头孢曲松钠的特性及临床应用
摘 要 头孢曲松钠上市已逾30年，至今仍是临床最常用的抗菌药物之一，尤其在门、急诊注射给药的抗菌治疗中较常用。2009年，我国将头孢曲松钠列为第三代头孢菌素类药物中的第一个基本药物。为进一步规范头孢曲松钠的临床应用，本文就近10年来国内、外有关头孢曲松钠的文献报道作一总结介绍。
关键词 头孢曲松钠 国家基本药物 药理学特点 适应证
中图分类号：R978.11 文献标识码：A 文章编号：1006-1533（2013）13-0012-05
Characteristics of ceftriaxone sodium and its clinical application
LI Dan1*， ZHANG Yongxin2
（1. Department of Infectious Diseases， the Sixth People’s Hospital， Shanghai Jiao Tong University， Shanghai 200233，
China； 2. Department of Infectious Diseases， Huashan Hospital， Fudan University， Shanghai 200040， China）
Abstract Ceftriaxone sodium appeared on the market for more than 30 years， and is still a most common antimicrobial agent used in the clinic， which is especially used for the parental antimicrobial therapy in the outpatient and emergent departments. In 2009， ceftriaxone sodium was classified as the first national essential drug of third-generation cephalosporins. In order to further standardize the clinical application， this article comprehensively introduces the reported literatures of ceftriaxone sodium at home and abroad in last ten years.
key Words ceftriaxone sodium； national essential drug； pharmacological characteristics； indications
头孢曲松钠（ceftriaxone sodium）是长效、广谱的第三代头孢菌素类药物，由瑞士Roche公司研发，1982年首次在瑞士上市，1984年获得美国FDA批准[1]。头孢曲松钠通过抑制细菌细胞壁合成而杀灭细菌，对革兰阴性菌的作用强、对革兰阳性菌呈中度的抗菌作用，临床上用于治疗敏感菌所致的败血症、脑膜炎、腹腔感染、骨关节感染、肺炎、急性中耳炎、支气管炎、皮肤软组织感染、单纯性和复杂性尿路感染以及淋病等。由于头孢曲松钠具有抗菌活性强、对部分β-内酰胺酶稳定、对细胞外膜和组织的穿透力强、在血清及组织中的药物浓度高、消除半衰期长、有效血药浓度维持时间长、体内代谢稳定、血浆蛋白结合率低、在脑脊液中的药物浓度高以及经肝和肾双途径排泄、可用于肝或肾功能不全者等特点，故在当今细菌耐药性明显增长的情况下仍是临床多个专科，特别是在门、急诊注射给药的抗菌治疗中应用最多的药物之一[2-4]。本文就近10年来有关头孢曲松钠的药理学特点、适应证和安全性等方面的相关文献报道作一总结介绍。
1 抗菌谱
头孢曲松钠的抗菌谱广，对大多数革兰阴性菌、阳性菌和部分厌氧菌均具良好作用，其中对革兰阴性菌的作用最为突出，优于第二代和第一代头孢菌素类药物。头孢曲松钠对大多数肠杆菌科细菌的作用优于头孢哌酮，但稍次于头孢噻肟；对铜绿假单胞菌的作用差，不如头孢他啶和头孢哌酮。头孢曲松钠对甲氧西林敏感的葡萄球菌等革兰阳性菌的作用与其他第三代头孢菌素类药物相似，均不如第二代和第一代头孢菌素类药物，但对青霉素敏感或中度耐药的肺炎链球菌及耐青霉素肺炎链球菌的作用优于第二代和第一代头孢菌素类药物。与其他第三代头孢菌素类药物一样，头孢曲松钠对肠球菌的作用差，对耐甲氧西林的金黄色葡萄球菌和产超广谱β-内酰胺酶的革兰阴性菌几无作用。
2 药代动力学特点
经静脉滴注头孢曲松钠1 g后，血药最高浓度约为150 mg/L，清除半衰期为6～8 h，在所有β-内酰胺类抗生素中最长[3]。头孢曲松钠的这些特点使其在每日1次给药的情况下也能获得很长的药物浓度高于最低抑菌浓度的时间，这在时间依赖性抗菌药中很少见，治疗依从性好、便于给药并有助于降低医药费用[1，3]。头孢曲松钠在胆道和尿液中的浓度高，在中耳、炎性脑膜和脑脊液中可达有效浓度。
3 主要适应证
头孢曲松钠的获准适应证包括治疗敏感菌引起的下呼吸道感染、急性中耳炎、皮肤软组织感染、单纯性和复杂性尿路感染、骨关节感染、败血症、腹腔内感染、脑膜炎以及淋球菌性尿道炎、咽炎、宫颈炎和盆腔炎等，近年来则主要用于以下感染性疾病治疗。
3.1 肺炎
社区获得性肺炎的常见病原菌包括对青霉素中度耐药的肺炎链球菌和耐青霉素肺炎链球菌，这些细菌均对头孢曲松钠敏感[5]。因此，几乎所有的国际抗菌治疗指南均推荐头孢曲松钠用于治疗社区获得性肺炎，在儿科中的应用更广泛。入院后48～96 h内发生的肺部感染即早发院内获得性肺炎的主要病原菌为肺炎克雷伯菌、大肠埃希菌、流感嗜血杆菌、肺炎链球菌、其他肠杆菌和金黄色葡萄球菌等，这些细菌总体上对头孢曲松钠较为敏感[5-6]。中华医学会呼吸病学分会推荐，早发院内获得性肺炎治疗首选第二代头孢菌素类药物或不针对假单胞菌的第三代头孢菌素类药物，头孢曲松钠是常用药物之一[7]。
3.2 尿路感染
卫生部全国细菌耐药监测网的数据显示，在尿路感染病原菌中，尽管肠球菌所占比例增加[8]，但仍以大肠埃希菌为主且大部分对头孢曲松钠敏感[8-9]。此外，头孢曲松钠还是包括新生儿在内的各人群淋球菌性尿道炎和结膜炎等淋病治疗的首选药物[10-11]。
3.3 其他感染
皮肤软组织感染是头孢曲松钠的最常用适应证之一，一般使用3～5 d[12-13]。头孢曲松钠治疗骨关节感染所需时间较长（6周～3个月），治疗老年患者和糖尿病足感染的疗效较差，而对耐甲氧西林的金黄色葡萄球菌所致感染不应选用[14-15]。头孢曲松钠也被用于链球菌性心内膜炎、莱姆病、梅毒和伤寒等疾病的治疗[16-20]，但大系统数据统计的临床报道很少。
头孢曲松钠在脑脊液中的药物浓度高，故早己被用于肺炎链球菌、脑膜炎双球菌、流感嗜血杆菌等敏感菌所致脑膜炎等中枢神经系统感染的治疗[21]。在卫生部颁布的有关合理应用抗菌药的文件中，头孢曲松钠被列为多种手术如颅脑和胸外科手术、使用植入物的骨科手术以及结（直）肠、肝胆和妇科等手术的术后感染预防用药[22-23]。
头孢曲松钠通常可较安全地用于老年、儿童、孕妇以及肝、肾功能不全患者等的敏感菌感染治疗[24]，肝或肾功能不全患者通常不需调整剂量，但肝、肾功能同时不全者的每日剂量不应超过2 g。有黄疸或有黄疸倾向的新生儿应慎用或避免使用头孢曲松钠。头孢曲松钠可透过胎盘进入胎儿，孕妇和哺乳妇女可使用，但应注意剂量不宜过高。
4 不良反应
使用头孢曲松钠治疗总体上安全，不良反应发生率为0.5%～10%[1，25]。
4.1 过敏反应
过敏反应主要表现为皮疹、发热和哮喘，极严重时可致过敏性休克和严重溶血、甚至死亡。曾有使用头孢曲松钠致过敏性休克而引起双眼失明的个例报道。头孢菌素类药物与青霉素同属β-内酰胺类抗生素、致敏介质相似，可发生不完全的交叉过敏反应，对青霉素过敏者中有10%～30%对头孢菌素类药物过敏。有青霉素过敏史的患者应慎用头孢曲松钠。对头孢曲松钠所致过敏性休克可参照对青霉素所致休克的方法处理[25-27]。
4.2 消化和泌尿系统不良反应
胃肠道反应为头孢曲松钠的常见不良反应，发生率为3.6%～10.8%，主要表现是腹泻，有胃肠道疾病、特别是结肠炎患者应慎用[27]。超大剂量使用头孢曲松钠可致肝功能损害[27]。
头孢曲松钠在体内不经生物转化而是以原形排出体外的，进入体内的头孢曲松钠有33%～67%以原形经尿液排泄，其余部分经肝胆循环后由胆汁排泄。因此，头孢曲松钠在胆汁和肾脏中的浓度都很高。头孢曲松钠解离后的阴离子对钙离子的亲和力较高，易在胆管或胆囊以及肾集合系统内形成不溶性的头孢曲松钙沉淀物，从而形成结石。头孢曲松钙结石症有以下几个特点：①结石形成快，溶解、消失也快。结石最快可形成于给药后的第2天，最快在用药后第11天消失。②结石一般直径较小或呈泥沙样。③是否形成与剂量、疗程有关。④结石的主要成分是头孢曲松钙，还含少量胆固醇和胆红素。⑤可在有些病例中同时形成胆、肾结石。⑥不仅小儿多发，在成人中也不少见。⑦常伴有胆囊炎或肾盂肾炎等其他症状、尤其是高胆红素血症[24-28]。
因此，头孢曲松钠禁忌与含钙注射液配伍。常见的含钙注射液有氯化钙注射液、葡萄糖酸钙注射液、复方氯化钠注射液（林格注射液）、乳酸钠林格注射液（哈特曼注射液）和复方乳酸钠葡萄糖注射液等。一旦疑有头孢曲松钙结石形成，应立即停药。临床上以保守治疗为主，结石多可在停药后1～3周内自行排出[25-28]。
4.3 血液系统不良反应
临床上主要表现为嗜酸性粒细胞增多、白细胞减少、血小板减少、中性粒细胞减少、急性溶血性贫血和血小板凝集功能障碍等。头孢曲松钠可能在体内成为免疫介导物而引起免疫反应[26-27]，破坏血小板并使其数量急剧下降或直接破坏外周血中的血小板或骨髓早期巨核细胞；也可作为半抗原先附着于血小板膜表面而构成全抗原，刺激机体免疫细胞产生抗血小板抗体，后者与靶细胞作用引起血小板大量凝集及破坏。极个别患者会出现凝血酶原时间延长，适当补充维生素K即可解决[26-27]。
4.4 神经系统不良反应
大剂量使用头孢曲松钠时偶可引起中枢神经系统症状。头孢曲松钠可拮抗γ-氨基丁酸与其受体结合，从而引起神经毒性反应、甚至抽搐。头孢曲松钠可顺利透过血脑屏障，大剂量使用时可引起脉络丛变态反应，对中枢神经系统有一定影响。因婴、幼儿血脑屏障发育尚不完善，故使用时尤应注意，不可超剂量使用[24，27]。
4.5 二重感染
尽管头孢曲松钠在门、急诊注射给药的抗菌治疗中应用广泛，但并没有引起艰难梭菌感染的暴发[1]。住院患者长时间使用头孢曲松钠易使体内正常菌群发生改变，由艰难梭菌过度生长所导致的伪膜性肠炎的发生率也趋增加，且易引起耐药菌株及真菌大量繁殖而导致二重感染[1，27]，其发生率为2%～15%，以肠球菌所致感染居多。可使用含双歧杆菌制剂调节肠道内正常菌群，预防二重感染的发生。
4.6 其他
与其他头孢菌素类药物相似，头孢曲松钠也偶可影响乙醇代谢，虽极少出现双硫仑样反应，但用药期间及停药后1周内仍应避免饮酒、避免服用含乙醇的药物和饮料或经静脉输入含乙醇的药物[26-27]。
头孢曲松钠可将胆红素从血清白蛋白上置换下来，患有高胆红素血症的新生儿、尤其是早产儿可能发展成核黄疸。
需注意的是，头孢曲松钠的不良反应与其用药剂量高、输液浓度过高和滴注速度较快（80滴/min以上）有关，一般通过降低剂量、降低输液浓度和减慢滴速可减少不良反应的发生。
药物的不良反应发生率与药品质量有关。有研究按照中国药典的要求对市售7个厂家生产的17批注射用头孢曲松钠进行了质量比较，包括澄明度、颜色、吸收值、水分，pH、不溶性微粒、含量、降解产物或相关物质、聚合物、装量差异、有机溶剂残留量和西林瓶外壁残留等12个方面。结果发现，所测药品均合格，但依更严格的标准来衡量则可发现不同厂家生产的药品的质量间确实存在一定的差异，故在临床选用时应注重药品的实际质量[29]。
5 药物相互作用[30]
1）头孢曲松钠可与5%～10%葡萄糖注射液、0.9%氯化钠注射液、葡萄糖氯化钠注射液、木糖醇注射液、替硝唑葡萄糖注射液和甲硝唑注射液配伍使用。
2）与其他头孢菌素类药物一样，头孢曲松钠也不能与碱性药物联合使用。一般情况下，当pH>8.5时，头孢菌素类药物即会水解失效；当pH<4.5时，则可发生沉淀失效。因此，临床上使用头孢菌素类药物时最好是单独用药。头孢曲松钠与复方氯化钠注射液或乳酸林格注射液配伍后均有沉淀生成，属配伍禁忌。
3）头孢曲松钠与氨基糖苷类药物联合使用时应分瓶滴注且给药间隔应在1 h以上。头孢曲松钠与氨基糖苷类药物联合使用时发生肾功能损害的危险加大。在头孢曲松钠输液中加入红霉素、四环素、两性霉素B、血管活性药物（如间羟胺、去甲肾上腺素等）、苯妥英钠、氯丙嗪、异丙嗪、B族维生素或维生素C等后将出现浑浊，故头孢曲松钠应单独经静脉给药。
6 结语
综合药代动力学、抗菌谱以及毒、副反应等情况，头孢曲松钠仍是临床上安全、有效且最常用的抗菌药物之一，但使用时应注意其不良反应，滴速过快、不合理使用以及既往有头孢菌素类药物或青霉素过敏反应是不良反应发生的高危因素。
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（收稿日期：2013-06-13）