以精神症状为主要表现慢性嗜酸性粒细胞白血病1例并文献复习
慢性嗜酸性粒细胞白血病（ chronic eosinophilic leukaemia， CEL） 是一种嗜酸性前体细胞自主性、克隆性增生， 导致外周血、骨髓及周围组织嗜酸性粒细胞持续增多的髓系恶性增殖性疾病。随着CEL发病机制和靶向药物的研究深入，甲磺酸伊马替尼被用于CEL的治疗。现结合一例患者的特殊临床表现及诊疗过程，参阅相关文献，对CEL诊疗相关进展做一回顾。
1临床资料
患者，男，55岁，回族，退休。2013年1月因"胡言乱语，躁动不安3 w，发现白细胞高2 w"收入我院。患者入院前3 w无明显诱因出现言语混乱，躁动不安，整日呼叫，无法对答，对家人及相关事物无法准确识别，无明显恶心、呕吐，无明显头晕头痛，无四肢活动障碍，当地医院头颅CT未见明显异常，入院后查体：躁动不安，查体欠配合，体温正常，血压正常，咽部无充血，双扁桃体不大，浅表淋巴结未触及，胸骨无压痛，腹软，无压痛，肝脾未触及肿大.辅助检查：血常规：白细胞：24×109/L， 中性粒细胞百分比：41.9%，嗜酸性粒细胞百分比：38.4%，嗜酸性粒细胞计数：7.64×109/L，血红蛋白：130 g/L，血小板：94×109/L。血清IgE正常。血清囊虫抗体（-），弓形虫抗体（-），包虫四项均为阴性，大便未见虫卵。甲状腺功能正常，结缔组织病相关检测正常，风湿免疫功能检测正常。心电图正常，心脏超声正常，腹部超声：肝脏、脾脏无明显肿大。头颅MRI：脑内多发低密度灶；腰椎穿刺显示：脑脊液常规生化检查正常，脑脊液病理无异常。患者既往史、家族史无特殊，无特殊服药史。
我院骨髓涂片：粒系增生活跃，原始粒细胞占5%，粒系占83%，嗜酸性中幼粒细胞5%，嗜酸性晚幼粒细胞4.5%，嗜酸性杆状核粒细胞6.5%，嗜酸性分叶核粒细胞19%，外周血成熟嗜酸性粒细胞60%；北京海斯特临床检验所骨髓涂片显示：原始粒细胞5.5%，粒系占66%，嗜酸性粒细胞占43.5%，早幼嗜酸粒细胞占2%，嗜酸性中幼粒细胞10%，嗜酸性晚幼粒细胞9%，嗜酸性杆状核粒细胞10%，嗜酸性分叶核粒细胞12.5%，外周血成熟嗜酸性粒细胞50%。染色体核型无异常，BCR/ABL融合基因（-）；北京海斯特FIP1L1-PDGFRα阳性；北京大学人民医院血研所诊断中心融合基因RT-PCR检查报告：FIP1L1-PDGFRA融合基因阳性，FIP1L1-PDGFRA（拷贝数）/ABL（拷贝数）=943/52137=1.8%。临床明确诊断为慢性嗜酸性粒细胞白血病（CEL），立即口服甲磺酸伊马替尼200 mg，患者躁动、胡言乱语等症状逐渐改善，服药2 w后白细胞：6.4×109/L， 中性粒细胞百分比：65%，嗜酸性粒细胞百分比：4.5%，嗜酸性粒细胞计数：0.29×109/L，血红蛋白：131 g/L，血小板：164×109/L，将甲磺酸伊马替尼减量为100 mg口服，3个月后复查FIP1L1-PDGFRα阴性。后仅在当地复查血常规等，在当地复查骨髓穿刺未见异常，现已随访17个月，现甲磺酸伊马替尼1次/w，口服100 mg/次，患者无任何精神神经症状，血常规显示白细胞正常，嗜酸性粒细胞正常。
2讨论
慢性嗜酸性粒细胞白血病（ chronic eosinophilic leukaemia， CEL） 是嗜酸性前体细胞自主性、克隆性增生，导致外周血、骨髓及周围组织嗜酸性粒细胞持续增多的骨髓增殖性疾病，临床较为少见。2008年WHO修订CEL诊断标准[1]：外周血嗜酸性粒细胞≥1.5×109/L，外周血原始细胞>2%或骨髓原始细胞>5%，伴有PDGFRα重排、PDGFRβ重排或FGFR1重排时诊断为CEL，否则诊断为CEL-NOC或高嗜酸性粒细胞综合征（HES），需除外伴嗜酸性粒细胞增多和PDGFR、FGFR1基因重排的其他髓系和淋巴细胞来源的恶性疾病。其中FIP1L1-PDGFRα融合基因，是与CEL有关的最常见的重现性分子遗传学异常[2]。其分子遗传学基础为4q12中间约800个碱基的缺失[del（4）（q12q12）]，导致FIP1L1基因和PDGFRA基因融合，形成一个新的基因FIP1L1/PDGFRA[3]。PDGFRA基因产物是一种酪氨酸激酶，FIP1L1使PDGFRA持续激活，表达具有酪氨酸激酶活性的蛋白质，刺激嗜酸性粒细胞持续增殖。 此患者入院后完善相关检查排除继发性嗜酸性粒细胞增多，结合患者血常规、骨髓涂片及融合基因等检查均符合CEL诊断标准，可明确诊断为CEL。但患者入院时以精神神经症状为主，不是常见的CEL临床表现，所以同时完善头颅MRI及腰穿检查进一步除外了脑出血、中枢感染等病变。CEL临床表现异质性较大，从无症状的嗜酸粒细胞增多，以累及重要器官衰竭（肺，心脏，胃肠道）为临床表现，主要由嗜酸性粒细胞颗粒内容物释放所引起，包括主要碱性蛋白、嗜酸性粒细胞阳离子蛋白，以及嗜酸性粒细胞来源的神经毒素，都直接损害内皮细胞[4]。所以CEL患者有可能会以精神神经症状为主要临床表现，患者应用伊马替尼后胡言乱语、躁动不安等症状均消失，出院后3个月复查头颅MRI脑内低密度灶较前好转，均提示患者精神症状与CEL有关，系由CEL继发引起，故在临床上需注意以继发精神症状为首发表现的CEL。
CEL的药物治疗包括化学药物、糖皮质激素、干扰素和酪氨酸激酶抑制剂，但除酪氨酸激酶抑制剂以外，其他药物治疗的反应通常都很短暂，且无法使患者获得分子生物学缓解[5]。FIP1L1-PDGFRα融合基因、PDGFRα、PDGFRβ重排基因都具有酪氨酸激酶活性，对酪氨酸激酶抑制剂甲磺酸伊马替尼治疗有效，使该病进入分子靶向治疗的新阶段[6]。Butterfield [7]和 Vandenberghe的研究均显示[8]，伊马替尼对存在FIP1L1-PDGFRα突变的CEL有很高的治疗反应率，而对无FIP1L1-PDGFRα突变的HES则基本没什么作用。伊马替尼的初始推荐剂量为100 mg/d，最大剂量可用至400 mg/d[9-10]。
伊马替尼只能抑制而不能根本消除FIP1L1-PDGFRα融合基因，中断治疗易导致复发，故其疗效的稳定性和维持治疗引起重视。Metzgeroth等[11]用伊马替尼治疗21例CEL（16例FIP1L1-PDGFRα阳性，5例PDGFRβ阳性），中位随访26.7个月，治疗3个月95%达血液学完全缓解，1年时分子生物学缓解达87%，维持治疗者均无复发；Klion等[12]对5例伊马替尼300～400 mg/d治疗后获缓解的CEL患者采取每3个月减低100～100 mg/d后维持治疗至少6个月，如无复发则中断治疗，结果5例均分子生物学复发，复发后再予伊马替尼治疗，5例均再获分子生物学缓解；Helbig等[13]报道，7例伊马替尼治疗缓解的CEL，100～200 mg/w维持治疗，中位随访30个月，7例均维持血液学完全缓解和分子生物学缓解，提出每周单剂量伊马替尼可作为CEL的维持治疗。
本例患者起始甲磺酸伊马替尼剂量为200 mg/d，使用甲磺酸伊马替尼后临床症状消失，血常规及骨髓检查均恢复正常，伊马替尼治疗有效，血液学缓解后减为100mg/d， 复查FIP1L1/PDGFRα基因转阴，说明达到分子生物学缓解。继续予小剂量FIP1L1/PDGFRα维持治疗，现已随访17月，目前口服100 mg/w，并继续随访。
该患者以精神神经症状为首发症状，使用甲磺酸伊马替尼后随着白细胞及嗜酸性粒细胞逐渐下降后，精神症状也随之逐渐缓解。CEL可累及中枢神经系统，引起精神改变。伊马替尼治疗FIP1L1-PDGFRα融合基因阳性慢性嗜酸性粒细胞白血病有较好的疗效，可获得分子生物学缓解，且可以小剂量维持治疗。
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编辑/张燕