老年缺血性脑血管病患者阿司匹林抵抗发生率及影响因素分析
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[摘要] 目的 探讨老年缺血性脑血管病患者阿司匹林抵抗（AR）发生率及其影响因素。 方法 研究对象为新乡医学院第三附属医院神经内科2013年1月～2015年1月就诊的口服阿司匹林1个月以上的老年缺血性脑血管病患者380例。对患者进行血栓弹力图（TEG）检测，把花生四烯酸（AA）诱导血小板聚集率50%及以上定义为AR，50%以下定义为阿司匹林敏感（AS）。统计了AR发生率，对AR患者（30例）与阿司匹林敏感（AS）患者（350例）的年龄、性别、血糖、血脂等指标进行了多因素logistic回归分析。 结果 AR发生率为7.89%；AR患者不良事件发生率为56.67%，显著高于AS患者的30.00%（P < 0.05）。AR患者中女性比例为53.33%，显著高于AS患者的31.14%（P < 0.05）；AR患者空腹血糖、P选择素分别为（6.45±1.54）mmol/L、（25.24±16.25）%，均显著高于AS患者的[（5.85±1.28）mmol/L、（18.78±15.01）%]，差异有统计学意义（P < 0.05）。多因素Logistic回归分析结果，性别为女性（OR=5.094，95%CI：2.080～12.475）、空腹血糖（OR=3.850，95%CI：2.313～6.408）、P选择素（OR=2.812，95%CI：1.747～4.528）为AR发生的独立影响因素。 结论 TEG检测老年缺血性脑血管病患者AR发生率不高，其发生与患者性别、空腹血糖、P选择素有关。
[关键词] 缺血性脑血管疾病；阿司匹林抵抗；血栓弹力图；影响因素
[中图分类号] R973 [文献标识码] A [文章编号] 1674-4721（2016）08（c）-0156-04
[Abstract] Objective To investigate the incidence and effect factors of aspirin resistance （AR0 in elderly patients with ischemic cerebrovascular diseases. Methods The study subjects were 380 elderly patients with ischemic cerebrovascular diseases who were treated orally with aspirin in the Department of Internal Medicine of Third Affiliated Hospital of Xinxiang Medical College from January 2013 to January 2015. The patients were examined by thrombelastogram （TEG）. The rate of platelet aggregation induced by arachidonic acid （AA） was ≥50% was defined as AR， and <50% was defined as aspirin sensitivity （AS）. The incidence of AR （30 cases） was statistically analyzed. Age， gender， blood glucose， blood lipid and other indexes were compared between patients with AR （30 cases） and aspirin sensitivity （AS， 350 cases）. Multivariate logistic regression analysis was performed to analyze the effect factors. Results The incidence of AR was 7.89%； the incidence of adverse events in patients with AR （56.67%） was significantly higher than that in patients with AS （30.00%） （P < 0.05）. The proportion of female patients with AR （53.33%） was significantly higher than that of patients with AS （31.14%） （P < 0.05）； the fasting blood glucose and P selectin in patients with AR [（6.45±1.54） mmol/L， （25.24±16.25）%] were significantly higher than those in patients with AS [（5.85±1.28） mmol/L， （18.78±15.01）%] （P < 0.05）. Multivariate logistic regression analysis showed that female （OR=5.094， 95%CI： 2.080-12.475）， fasting blood glucose （OR=3.850， 95%CI：2.313-6.408） and P selectin （OR=2.812， 95%CI： 1.747-4.528） were independent effect factors of AR in elderly patients with ischemic cerebrovascular diseases. Conclusion The detection rate of AR by TEG in elderly patients with ischemic cerebrovascular diseases is not high. The occurrence is correlated with gender， fasting blood glucose and P selectin.
[Key words] Ischemic cerebrovascular diseases； Aspirin resistance； Thrombelastogram； Effect factors
目前老年人群中脑血管事件发生概率大，复发率高，与抗血小板治疗效果不理想有关。阿司匹林作为脑血管病防治的重要药物，其作用机制为对血小板环氧化酶不可逆性抑制[1]。近年来临床发现部分患者口服阿司匹林后对血小板聚集抑制不充分，即出现阿司匹林抵抗（aspirin resistance，AR），进而增加心脑血管事件发生概率[2]。为此采取有效措施降低AR发生率成为当下研究重点。AR发生机制尚不清楚，其影响因素复杂，有研究[3-4]表明AR发生危险因素较多，如女性、年龄、糖尿病等，认为女性相比男性、糖尿病相比非糖尿病患者AR发生率明显高。为减少AR发生，提高阿司匹林用药效果，为老年脑血管病防治提供重要参考，本研究通过血栓弹力图（TEG）对老年缺血性脑血管病患者阿司匹林抵抗发生率及其相关因素进行分析，现报道如下：
1 资料与方法
1.1 一般资料
选取新乡医学院第三附属医院于2013年1月～2015年1月就诊的老年缺血性脑血管疾病患者380例，纳入标准：①缺血性脑血管病患有1种或1种以上，其中包括短暂脑缺血发作、脑栓塞、脑血栓形成、分水岭脑梗死、腔隙性脑梗死等[5]；②口服阿司匹林1个月以上；③患者知情并同意阿司匹林用药；④相关资料完整。排除及剔除标准：①近期（1个月内）氯吡格雷、低分子肝素等相关药物使用史；②近1周外科手术史；③出血史；④过敏体质；⑤血小板计数（platelet count，PLT）150×109/L以下或450×109/L以上，血红蛋白（Hemoglobin，HGB）80 g/L以下；⑥纳入后发现与研究不符；⑦相关资料不全者。其中男255例，女125例；年龄64～92岁，平均（74.02±7.31）岁。
1.2 方法
1.2.1 基线资料采集 对患者年龄、性别、血压、血糖、身高、体重、脑血管病史、吸烟史等相关资料登记，计算体重指数（BMI）=体重/身高2（kg/m2）。通过随访（时间12～15个月）了解患者不良事件的发生情况。不良事件主要为危及生命的血栓事件，包括心肌梗死、脑梗死、血管性死亡、短暂性脑缺血发作或经CT或MRI证实的无症状脑梗死。
1.2.2 标本采集 抽取380例患者清晨空腹肘静脉血13 mL（前面1 mL血舍弃）。血小板膜糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体（PAC-1）、P选择素测定采用贝克曼库尔特FC500流式细胞仪及配套试剂盒；血常规测定采用日本sysmex-2100全自动分析仪及配套试剂盒；超敏C反应蛋白（hs-CRP）、同型半胱氨酸（Hcy）、空腹血糖、总胆固醇（TC）、三酰甘油（TG）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）、高密度脂蛋白胆固醇（0HDL-C）、谷丙转氨酶（ALT）、血肌酐（Scr）、尿酸等指标测定采用日立7600-020生化分析仪及配套试剂盒。
1.2.3 血栓弹力图检测 用美国TEG-5000型血栓弹力图分析仪对高岭土、F激活剂、F激活剂+花生四烯酸（arachidonic acid，AA，1 mmol/L）相关通道检测，严格按照说明书操作。AA诱导血小板聚集率50%及以上定义为AR，血小板聚集率50%以下定义为AS。
1.3 统计学方法
应用SPSS 19.0统计软件分析数据，计数资料以率表示，行χ2检验；计量资料以均数±标准差（x±s）表示，行t检验。以P < 0.05为差异有统计学意义。
2 结果
2.1 AR发生率
380例患者中AR发生30例，占7.89%；AS者350例，占92.11%。
2.2 不良事件比较
随访12～15个月，30例AR患者中不良事件17例（56.67%），350例AS患者中不良事件105例（30.00%），两者不良事件发生率比较，差异有统计学意义（χ2=9.014，P < 0.05）。
2.3 AR与AS患者性别、糖尿病等计数资料比较
AR患者女性比例明显高于AS患者，差异有统计学意义（P < 0.05）。AR与AS患者在脑血管疾病、高血压、糖尿病、吸烟史、他汀类药物、硝酸酯类药物、钙拮抗剂、阿司匹林用量剂量方面比较差异无统计学意义（P > 0.05）。见表1。
2.4 AR与AS患者年龄等计量资料的比较
AR患者空腹血糖、P选择素水平均明显高于AS患者，差异有统计学意义（P < 0.05）。AR与AS患者年龄、BMI、Hcy、TG、PAC-1等指标比较，差异无统计学意义（P > 0.05）。见表2。
2.5 AR多因素Logistic回归分析
以性别（1=男，2=女）、空腹血糖（mmol/L）、P选择素（%）及血脂等为自变量，以是否发生AR（1=发生，0=未发生）为因变量，采用前向逐步回归法进行Logistic回归分析，结果提示女性、空腹血糖、P选择素为AR发生独立影响因素，Cox & Snell r2=0.212。见表3。
3 讨论
阿司匹林因其抗血小板活性、安全性高、价格低廉等特点在心脑血管疾病防治中应用较多[6]，且阿司匹林抑制血小板作用具有永久性特点。为此中国专家于2005年始推荐阿司匹林为心脑血管疾病二级预防用药。但近年来临床阿司匹林抵抗现象不断发现，不仅影响治疗效果，而且可能增加心脑血管疾病风险，最终可能导致患者死亡。为此重视AR至关重要。
目前临床用于阿司匹林抵抗检测方法包括比浊法、血栓弹力图等，其中比浊法被认为是AR检测的金标准[7] ，但临床实际中该方法检测误差相对大。TEG主要是通过血液凝固过程观察分析以判断是否发生AR，除了反映血小板功能外，还对凝血状况全面分析，操作简单、快速，诊断敏感性高，但TEG需对全血标本测定，易受凝血因子、纤溶因子等影响。本研究380例患者均经血栓弹力图测定AR，且均排除出血史、低分子肝素等相关药物使用史，避免或减少上述因素对TEG检测AR结果的不良影响。本研究TEG检测380例老年缺血性脑血管病患者中AR发生率为7.89%。本研究结果显示AR老年缺血性脑血管病患者不良事件发生率56.67%，比AS患者的30.00%明显高，差异有统计学意义（P < 0.05）。表明老年缺血性脑血管病患者AR相比AS不良事件发生概率高。
AR发生机制尚不明确，但有文献[8-9]发现AR发生与患者性别、ALT升高、糖尿病有关。叶圆圆等[10]统一患者性别为女性、疾病为脑梗死，研究发现女性患者AR与血糖控制有关。本研究在前人研究基础上以老年缺血性脑血管病患者为研究对象，单因素及Logistic多因素回归分析发现老年缺血性脑血管病患者AR发生独立影响因素包括：①性别：较多研究证实心脑血管疾病患者阿司匹林防治存在性别差异[11-12]。本研究结果显示AR患者女性比例明显比AS患者高（53.33%比31.14%），差异有统计学意义（P < 0.05），这可能是因为雌激素对血管系统有一定的保护作用，能有效降血脂、降血管张力，同时雌激素对内皮功能保护，对血小板聚集抑制[13]。老年女性患者处于绝经状态，雌激素水平下降[14]，增加AR发生概率。但关于雌激素保护脑血管系统作用未统一定论，为此关于性别是否是AR发生独立影响因素仍需进一步研究。②空腹血糖：Simpson等[15]研究表明阿司匹林一级预防对糖尿病无益，这可能与高血糖影响阿司匹林对环氧化酶乙酰基化有关[16-17]，增加阿司匹林抵抗风险有关。临床实践发现2型糖尿病患者AR发生率高，这是因为2型糖尿病本身被认为是慢性炎症疾病，能促使环氧化酶-2增多，而其生成的血栓素A2不能被阿司匹林阻断，加上2型糖尿病患者机体氧化应激水平比正常人体显著高，可能导致AR发生。本研究结果显示AR患者空腹血糖水平明显比AS患者高[（6.45±1.54）mmol比（5.85±1.28）mmol]，表明AR发生与空腹血糖有关，与Ford等[18]研究结论基本一致，为此使用阿司匹林治疗的同时需严格控制患者空腹血糖水平[19]。③P选择素：P选择素属于糖蛋白一种，于血小板α颗粒膜上存在，对粒细胞、单核细胞与血小板的黏附有所介导，主要反映血小板活性。本研究结果显示AR发生与P选择素高水平密切相关，与曹剑[20]、Lev等[21]研究结果一致。有学者[22]认为针对脑梗死阿司匹林抵抗现象，通过阿司匹林+氯吡格雷双重抗血小板干预能改善AR，本研究主要分析AR发生影响因素，旨在从影响因素上避免或减少AR发生，而尚未涉及AR发生后干预措施，为本研究不足，也为笔者日后研究指明方向。
综上所述，血栓弹力图检测老年缺血性脑血管患者阿司匹林抵抗发生率7.89%，患者性别（女性）、空腹血糖、P选择素是AR发生的独立影响因素，但受选择对象纳入标准、AR检测方法等多因素影响，对脑血管疾病AR发生危险因素需进一步研究证实。
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