头孢菌素类主要不良反应机制及其预防方法
【摘要】目的：在临床抗感染治疗中，随着头孢菌素类药物的广泛应用，其不良反应日渐引起人们的关注，本文重在了解头孢菌素类主要不良反应发生的机制及方法。方法：以国内外文献为基础，对文献进行分析和总结。 结果：临床应重视头孢菌素类引起的不良反应，尤其是过敏性休克等严重反应，鼓励、推广头孢用原液作皮试，以确保用药安全。结论：临床用药过程中需要遵循预防为主的原则，尽量避免患者出现临床不良反应的症状。
【关键词】头孢菌素;机制;预防
【中图分类号】R181.3+2
【文献标识码】A
【文章编号】2095-6851（2019）12-026-01
1 头孢菌素类的主要不良反应机制
1.1 过敏性休克机制
头孢菌素引起过敏反应的主要过敏原是其高分子杂质。头孢菌素高分子杂质有外源性和内源性两种，外源性一般来源于早期头孢菌素的生产，随生产工艺提高而减少;而内源性杂质是源于头孢菌素自身聚合的产物[1]。
1.1.1 速發型过敏性休克反应机制
以头孢哌酮舒巴坦钠为例。头孢哌酮为第三代头孢菌素，抗菌作用机制主要是抑制细菌细胞壁的合成。头孢哌酮和舒巴坦均可引起过敏反应，且与青霉素有交叉过敏反应。头孢哌酮舒巴坦钠或其降解产物与组织蛋白结合后获得免疫原性，可刺激机体产生特异性抗体与靶细胞结合，使机体呈致敏状态，当再次接触此类抗原可发生过敏性休克，引起平滑肌收缩，黏液分泌，毛细血管扩张，血管通透性增加，血压下降，组织损伤，这些反应产生的过敏性休克为速发型过敏反应， 严重的可致死亡。
1.1.2 迟发型过敏休克反应机制
以头孢呋辛为例，其迟发型过敏反应发生机制可能是由于头孢呋辛自身聚合物，也有认为是头孢呋辛体内代谢产物作为抗原或半抗原刺激机体免疫系统产生相应的抗体（或致敏淋巴细胞）。当这种药物再次进入人体时引发的变态反应，即两次以上用药才会发生过敏。摄入药物的次数越多，产生过敏的可能性越大。
1.2 溶血反应机制 头孢菌素类药物引起溶血的机制主要分为自身抗体型、药物吸附型和免疫复合物型3种。例如头孢曲松引起的溶血性贫血属于免疫复合物型。其主要机制为：反复注射药物刺激机体产生DDAbs（drug-dependent antibodies），该抗体与头孢曲松或其代谢产物形成免疫复合物，并与红细胞膜上的特异性靶蛋白结合，激活补体，导致红细胞破裂，引起溶血反应。DDAbs与头孢曲松结构类似的药物存在交叉反应，也可能导致溶血。
1.3 双硫仑样反应机制 随着生活水平的提高，人们饮酒几率的增多，临床出现了很多例使用头孢类药物（头孢哌酮钠、头孢曲松钠、头孢哌酮舒巴坦、头孢唑啉、头孢噻肟钠等）后饮酒发生的过敏反应-双硫仑样反应 。酒精进入体内后，首先在肝细胞内经过乙醇脱氢酶的作用氧化为乙醛，乙醛在肝细胞线粒体内经过乙醛脱氢酶氧化为乙酸和乙酰辅酶A，进入三羧酸循环，乙酸进一步代谢为二氧化碳和水排出体外。头孢类抗生素，是从头孢菌素母核7-氨基头孢烷酸接上不同的侧链而制成半合成抗生素。由于其分子结构含硫甲基四氮唑基因，可与辅酶A竞争，抑制肝脏的乙醛脱氢酶活性，阻断了乙醛的继续氧化而造成蓄积，导致乙醛中毒，致使小动脉、小静脉、毛细血管扩张， 血管通透性加强， 血浆外渗， 并能反射性引起交感神经兴奋， 促使神经末稍释放大量的肾上腺素、去甲肾上腺素、多巴胺、五羟色胺等单胺类神经递质， 从而引起一系列的血管运动性和神经性表现， 产生一系列中毒症状，呈“醉酒状”戒硫样反应。如果患者平时不会饮酒或饮酒很少的人，反应会更加严重，应用静脉用药后，反应比口服用药更快更严重。
1.4 神经毒性机制 以头孢吡肟为例[4]。头孢吡肟主要以原型经肾脏排泄，平均血浆消除半衰期为（2±0.3）h，70%～80%由肾小管分泌，10%-20%由肾小球滤过。头孢吡肟总的平均清除率与平均肌酐清除率有重要的关系，可随肾功能的减退而延长，与肾小球滤过率降低程度及肾小管间质损害呈正相关。对于肾功能正常患者，多剂量给药后无药物蓄积发生，少有不良反应发生。老年人的药物清除率因肾清除率明显降低，易在体内蓄积，而肾功能不全者由于多种原因引起肾小球严重破坏，使身体在排泄代谢废物和调节水电解质、酸碱平衡方面出现紊乱，发生药物体内蓄积。因此肾功能不全、尿毒症患者和老年患者可因药物蓄积导致脑脊液中药物浓度升高，一定程度上抑制了中枢递质氨基酸的合成和运输，同时抑制中枢神经细胞Na+-K+-ATP酶，使静息膜电位降低，导致精神异常、惊厥、昏迷等中枢毒性反应。头孢吡肟中枢神经系统不良反应的发生机制目前尚未明确，一般认为该药易透过血脑屏障，使脑脊液中药物浓度增加，可能通过拮抗正常神经递质γ-氨基丁酸与其受体结合导致脑病的发生[2]。
1.5 出血机制 以头孢哌酮为例。头孢哌酮引起出血的机制：头孢哌酮经不同途径给药后，40%以上（有报道达75%） 以原形从胆道排入小肠， 大量杀灭肠道正常菌群（肠道正常菌群可合成维生素K），致维生素K合成减少，致需维生素K参与的凝血酶原、因子Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ合成减少;且头孢哌酮含巯甲基四唑基团，与体内维生素K作用使之消耗增加;头孢哌酮还可直接干扰肝脏对维生素K的利用。头孢哌酮引起出血的副作用随剂量的增加而机率增大[3]。
1.6 消化系统反应 消化系统反应的发生率以第3代头孢菌素发生率较高。这可能与其经胆道排泄，抑制肠道内维生素合成，破坏肠道正常菌群有关。
1.7 泌尿系统反应 多表现为肾毒性。这与头孢类药物多经肾脏排泄、尿药浓度显著高于血药浓度有关。长期大量给药易引起蓄积中毒，故肾功能障碍患者应慎用[5]。
2 预防方法
2.1 严格掌握适应证 临床用药时应详细询问既往病史和药物过敏史，严格掌握适应证，合理选择头孢类药物品种、用药剂量和给药途径，防止抗生素滥用，高敏体质患者应慎用。用药过程中密切观察患者反应，做好急救准备，一旦发生异常应立即停药，并给予对症处理和及时抢救[6]。
2.2 联合用药合理 临床药师应做好处方审核工作。头孢类药物在碱性溶液中易发生分解反应，故不可与碱性药物如氨茶碱、碳酸氢钠等联合使用;头孢哌酮钠与肝素、华法林、阿司匹林等抗凝血药物合用可增加抗凝血作用，增加患者出血的危险性;与氨基糖苷类药物混合可互相灭活，联合用药时应分开配制，在不同部位给药。两种药物联用时，在输完一种药物后，中间加输空白溶媒冲洗后再输注另一种药物。
2.3 及时对症治疗 一旦发生不良反应后应立即停药，及时给予对症治疗。发生白细胞下降、血小板减少等症状，一般停药后可自行恢复，必要时可酌情给予利血生辅助治疗。发生假膜性肠炎应立即停药，及时补液，纠正水电解质紊乱，给予激素等进行抗炎治疗。出现出血倾向时应及时补充维生素 K;出现舌炎、口角炎、神经炎等并发症症时应及时补充 B 族维生素。
2.4 预防为主 头孢类药物易导致肠道菌群失调，营养不良，肾功能障碍及老年患者应避免长期大量应用该类药物。使用时应预防性补充维生素 K。静脉给药时应做到药液现配现用。临床药师应做好用药指导，告知患者用药期间避免饮酒、服用含酒精和含钙药物。用药时注意监测患者血常规、肝、肾功能等实验室指标。患有溃疡、凝血功能异常的患者应谨慎使用，避免长期大量使用同一种药物，防止蓄积中毒。
参考文献：
[1] 黄凯文，113例头孢菌素类药物致过敏性休克中文文献分析[J].中国误诊杂志，2001，1（16）：845-846.
[2] 李珍红，等.头孢菌素的神经系统不良反应研究进展[J].吉林医学，2012，33（23）：5073-5075.
[3] 李楚倩，等.第三代头孢菌素致血液系统类不良反应文献分析[J].中国药业，2012，21（24）：98-100.
[4] 雷招宝，等.头孢吡肟的不良反应及防治[J].中国药物应用与监测，2005，6：57-59.
[5] 范铭，等.头孢菌素类药物不良反应文献分析[J].中国药物警戒，2012，9（2）：119-124.
[6] 胡婧，等.患者应用头孢菌素类抗生素不良反应的观察及预防分析[J].中国卫生产业，2014，30：82-83.