中药质量源于设计方法和应用：工艺放大
总结了常用制药工艺放大的方法，并重点介绍了数学模拟放大。以高速剪切湿法制粒过程为例，通过采用量纲分析，保持各规模间颗粒增长微环境的动力学和热力学相似，建立非规模依赖型工艺动态设计空间，扩展了设计空间的边界和范围，提高了工艺对变化因素的容忍性，产品可变性得到有效控制。
关键词 质量源于设计;工艺放大;动态设计空间;高速剪切湿法制粒过程;模式地图
Chinese Medicine Quality Derived From Design Methods and Applications for-（Ⅳ）：Process Scale-up
Luo Gan1， Xu Bing1， Sun Fei2， Ma Qun1， Shi Xinyuan1， Qiao Yanjiang1
（1 School of Chinese Medicine， Beijing University of Chinese Medicine， Beijing 100029， China; 2 School of Chinese Medicine，
Guangdong Pharmaceutical University， Guangzhou 510006， China）
Abstract When a pharmaceutical process was transferred from lab to industry， the process scale became a new variable which had impacts on the product quality. Under the framework of pharmaceutical quality by design （QbD）， the addition of process scale as a new variable need further understandings of pharmaceutical processes. This paper summarized common methods for pharmaceutical scale-up study. In particular， mathematical modeling and simulation based scale-up methods were introduced in detail. The high shear wet granulation process was selected as an example. Dimensionless analysis was performed to maintain the similar dynamics and thermodynamics of micro environment of particle growth at different scales. And then process dynamic design space was built and was dimension independent. The boundary and range of process design space were extended. The tolerance of process for changeable variables was improved and quality variability of the product was well controlled.
Key Words Quality by design; Process scale-up; Dynamic design space; High shear wet granulation process; Regime map
中图分类号：R283.3文献标识码：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2018.03.002
1 分类综述
1.1 制剂工艺开发的一般步骤 制剂工艺开发的一般步骤：文献查阅-实验室研究（小试工艺）-中试研究-工业化生产。表1从目的、规模等方面列举了小试工艺与工业化生产工艺的不同之处，可见随着生产规模的扩大，工艺过程的总体行为、物理状态、反应条件以及原辅料的质量情况都发生较大程度的变化。而中试研究是连接小试工艺与工业化生产工艺的桥梁，起到承上启下的作用。一般来说，工艺研究先从实验室究放大到中试级别，再放大至生产级别。
表1 小试工艺与工业化生产工艺的比较
表2 放大设计的定量工程方法
1.2 工艺放大的方法
1.2.1 经验放大 主要凭借经验通过逐级放大来摸索反应器的特征，包括试验装置、中间装置、中型装置、大型装置。目前在合成药物的工艺研究中，中试放大主要采用经验放大法，同样也是化工研究中的主要方法。由于中药制药过程流程长，操作单元多，机理机制多数不明确，同样经验放大在中药制药过程中使用较为广泛。由于对过程缺乏足够的理解，开发时间长，耗资大，且所得结果非常不可靠，在放大过程中会出现各种各样的“放大效应”，导致中试、生产的产品质量不合格或其他指标不合格。
1.2.2 相似放大 主要应用相似原理进行放大。相似原理包括设备几何相似，運动学相似，动力学相似。但利用相似原理放大，仅局限于物理过程。对于复杂的制药过程，相似放大的普适性受到极大的限制。